Ипрониазид – как одна болезнь помогла справиться со второй

В истории медицины нередки случаи, когда лечение одной болезни помогает и при другой. Так произошло с глюкокортикостероидами, которые в данный момент используются не только в эндокринологии, но и в гематологии, терапии, неврологии, онкологии, офтальмологии и многих других отраслях медицины; так произошло со спиронолактоном, который не только лечит отеки при сердечной недостаточности, но и применяется в терапии избыточного роста волос у женщин или при акне; так произошло и с лекарствами от ревматоидного артрита, сейчас ищущими свою нишу в лечении COVID-19.

Но вот случаи, когда лекарство от одной болезни помогает создать понять механизм развития другой, да еще и создать целую линейку новых и успешных препаратов – довольно редки. Одной из самых впечатляющих иллюстраций такой «взаимопомощи» является история антидепрессантов.

Модное заболевание

Сегодня мы стали постепенно забывать слово «чахоточный», означающее худого, слабого и вялого человека, но еще в восьмидесятых годах прошлого века оно имело вполне широкое хождение. Чахотка, то есть туберкулез, придававшая дамам «интересную бледность» в сочетании с румяными щеками и горящими глазами, долгое время считалась уделом особ тонко чувствующих, порывистых, страстно увлеченных творчеством (под определение которого попадала и наука).

Описания больных чахоткой в медицинской литературе кажутся копией романтических персонажей Байрона и Лермонтова, представителей богемы и завсегдатаев салонов, но на самом деле эта болезнь не щадила не только деятелей искусства типа Джона Китса, Чехова, Кафки и сестер Бронте, но и простой народ.

«Тело и силы исчезают быстрее, чем веселость и надежда на жизнь... во всех действиях больного что-то напряженное, страстное. Глаза вваливаются, лицо, если только не страждут местно легкие, бледно. Часто чувствует он себя как-то болезненным, бессильным и через несколько часов здоров по-прежнему. По утрам он бывает в особенности утомлен и вял и потому лежит долго в постели без сна; к вечеру он бодр и весел, но в этой веселости есть что-то напряженное, делающее ее решительно отличной от веселости — дщери здоровья. Он предпринимает многое, выполняет же весьма немногое; все желания его сильны, но нет сил удовлетворить их; беспокойство мечет его всюду».

К.-Г. Нейман. Частная патология и частная терапия. В 4 т. Т. 1. М., 1846.

Так, только в Российской Империи в 1880–90-х годах от легочной формы туберкулеза умирал каждый десятый горожанин. В Петербурге того времени смертность от чахотки в пять раз превосходила смертность от брюшного и сыпного тифов и в три раза – от холеры1. Более того, даже сейчас, когда во всем мире приняты антитуберкулезные программы и существует масса препаратов, от этой болезни умирает около полутора миллионов человек в год2.

От туберкулеза умерли Илья Ильф и Вивьен Ли, Борис Кустодиев и Леся Украинка, Мерседес Еллинек, чье имя носят теперь автомобили, и Анита Бербер – скандальная звезда немого кино. Не смог выиграть в борьбе с туберкулезом и режиссер фильмов Луи де Фюнеса про жандарма Жан Жиро.

По сути, вся история туберкулеза делится на два периода: до и после 24 марта 1882 года, когда Роберт Кох объявил об открытии туберкулезной палочки Mycobacterium tuberculosis. Именно после публикации Коха все врачи пересмотрели свои взгляды на лечение этого заболевания. Например, во все той же Российской Империи были внесены изменения во Врачебный устав, предполагающие обязательную регистрацию чахоточных и дезинфекцию их квартир, повсеместное введение плевательниц, лабораторную проверку рыночного мяса и молока, уведомление о смертях от чахотки в гостиницах, пансионах и тюрьмах и запрет чахоточным работать сиделками, няньками, акушерами, официантами и продавцами еды.

Открытие Коха дало толчок и к уже более целенаправленному и успешному поиску лекарств от туберкулеза.

На этом месте мы немного прервемся и посмотрим на другую, совершенно не относящуюся к туберкулезу болезнь – большое депрессивное расстройство, более известное в народе как просто депрессия.

Большое и депрессивное

Большое депрессивное расстройство – самое распространенное из психических расстройств. Так, только в США им страдает около 14% людей3. Это отдельное, не относящееся к депрессивной фазе маниакально-депрессивного психоза, когда периоды возбуждения и угнетения сменяют друг друга, заболевание, хронический и изнурительный недуг, который значительно ухудшает личную и профессиональную жизнь человека, потому что у большинства людей, им болеющих, он регулярно повторяется снова и снова, то есть, как говорят медики, рецидивирует.

Кроме того, большое депрессивное расстройство часто «тянет» за собой и другую психическую патологию – типа тревожных расстройств, злоупотребления психоактивными веществами и расстройств импульсного контроля, характеризующихся периодической неспособностью противостоять импульсивным желаниям совершать действия, приводящие к негативным последствиям для самого человека и окружающих его людей (пиромания, клептомания, патологическое пристрастие к азартным играм и тому подобное)4.

Проявляется оно, как уже можно понять, депрессией – то есть подавленным настроением и потерей интереса/удовольствия от увлечений или занятий, которые ранее считались приятными. Это два обязательных симптома, по которым врач ставит диагноз. Плюс, в дополнение к одному из этих двух симптомов, у страдающего большим депрессивным расстройством обязательно наблюдаются существенные нарушения аппетита или изменения веса, нарушения сна и психомоторной активности, потеря энергии или усталость, чувство бесполезности, снижение способности мыслить или концентрироваться на задачах, а также наличие суицидальных мыслей. Все это вместе взятое выражено настолько, что мешает человеку нормально существовать в социуме и мешает выполнению им профессиональных обязанностей5.

Экономические и социальные последствия большого депрессивного расстройства хорошо видны на примере США, где 36,7% людей, страдающих им, являются либо безработными, либо временно не работают. Так, в 2000 году потери США из-за этой болезни составили в общем 83,1 миллиарда долларов. Прямые затраты на медицинское лечение (включая расходы на стационарное лечение, амбулаторное лечение и препараты) достигли 26,1 миллиарда. А потери из-за невыхода работника на работу, снижения производительности его труда и трат на покрытие медицинских расходов оценивались в 51,5 миллиардов6. Нетрудно придти к выводу, что заболевание это, хотя и не сравнимое с туберкулезом по тяжести, тем не менее является тяжелым бременем как для самого болеющего, так и для системы здравоохранения в целом.

Ситуация осложняется еще и тем, что, в отличие от туберкулеза, лекарства от психиатрических заболеваний во многом все еще находятся в состоянии разработки – и, однозначно, требуют усовершенствования. Поэтому когда у препарата, предназначенного для лечения туберкулеза, нашли стимулирующее нервную систему свойство, для психиатрической фармакологии это оказалось настоящей революцией.

Производные изоникотиновой кислоты – и вашим, и нашим

Как и в случае с изобретением первого антипсихотического препарата хлорпромазина, в открытии первого лекарственного препарата против депрессии важную роль сыграла случайность. Химики фармкомпании Hoffmann-La Roche в 1952 году разработали изоникотинилгидразид (изониазид) – лекарство для лечения туберкулеза, и он оказался настолько удачным, что смертность от туберкулеза резко упала уже в первый год выхода препарата на рынок7. Через год после этого, работая над поиском новых соединений, которые бы имели активность изониазида, но лучшую переносимость, Фокс и Гибас синтезировали изопропил-изоникотинилгидразид (ипрониазид), моноалкильное производное изониазида8.

Кода соединение стали испытывать клинически, оказалось, что прием ипрониазида сопровождался такими неожиданными явлениями, как эйфория, стимуляция психических процессов, повышение аппетита и улучшение сна. Эти явления сначала не записали в терапевтическое действие препарата, а сочли побочными эффектами, поскольку в разных исследованиях они проявлялись с разной частотой. Но в 1958 году Лумер, Сандерс и Клайн провели большое клиническое исследование пациентов с депрессией, в котором в течение нескольких недель давали участникам... ипрониазид!

Результаты были поразительными: у 70% пациентов с депрессией препарат против туберкулеза значительно облегчал все основные психические симптомы – повышал настроение, возвращал интерес к жизни и трудовой деятельности, нормализовал сон и вес и заставлял забыть о суициде. Люди становились более общительными, а в некоторых случаях – даже возбужденными, вплоть до маниакального психоза.

Создалась парадоксальная ситуация – лекарство (тогда оно называлось Марсилид) продавалось в аптеках как противотуберкулезное, а использовалось для лечения депрессии!

Тогда ученые задумались над вопросом – а каким образом препарат от туберкулеза лечит психическое заболевание?

Моноаминовая теория депрессии

В своих исследованиях Клайн с соавторами обнаружили корреляцию между противотуберкулезным эффектом производных изоникотиновой кислоты изониазида и ипрониазида и ингибированием фермента под названием моноаминоксидаза (МАО).

Так родилась моноаминовая теория депрессии. Эта гипотеза предполагает, что причиной депрессии является снижение у пациентов уровней важных для функционирования нервной системы биогенных аминов, а точнее моноаминов: серотонина, норадреналина и дофамина, – расщеплением которых как раз и ведает моноаминоксидаза. Моноамины эти выступают в роли нейротрансмиттеров – то есть участвуют в передаче нервного импульса9.

Более поздние исследования доказали, что это действительно так – ингибирование моноаминоксидазы повышало уровень серотонина в мозге и устраняло депрессию, вызванную препаратом под названием резерпин, который действует путем уменьшения количества моноаминов.

Этот резерпин с 50-х годов использовался для лечения гипертонической болезни сосудов и чуть ли не до 2000 годов был одним из самых назначаемых препаратов (сейчас используется только как средство второй линии). Однако при его применении обнаружилось, что у некоторых пациентов возникает депрессия. Эта депрессия прекращалась с прекращением приема препарата или после того, как применялась терапия электрическим током10 11.

Когда стали разбирать механизм, по которому резерпин так негативно воздействует на мозг, выяснилось, что соединение обладает способностью ингибировать везикулярный транспортный белок, переносящий моноамины, и тем уменьшает концентрацию биогенных аминов – серотонина, норадреналина и дофамина. А так как эти моноамины активно опосредуют передачу нервного импульса в синапсах центральной и периферической нервных систем, то был сделан вывод, что серотонин, норадреналин и дофамин напрямую участвуют в развитии депрессии12.

Позже к «резерпиновым» доказательствам моноаминового происхождения депрессии добавились еще и другие – уже на основании фармакологических механизмов действия ингибиторов моноаминоксидазы и трициклических антидепрессантов, – но основа теории была уже заложена.

А что сейчас?

Ипрониазид стал первым успешным фармакологическим средством для борьбы с депрессией и открыл собой линейку так называемых ингибиторов МАО – лекарственных средств, основанных на подавлении моноаминоксидазы, – но его ждало недолгое существование. Из-за повышения уровня норадреналина прием этого препарата был связан с риском возникновения гипертонических кризов, и ипрониазид изъяли с рынка. Не в последней степени на это решение повлияло также потенциальное токсическое воздействие соединения на печень и почки.

Настояли на изъятии препарата, как ни странно, не фтизиатры, а психиатры. Однако это не заставило их отказаться от ингибиторов МАО вообще.

Ученые пошли следующим путем.

Дело в том, что моноаминоксидаза представлена двумя изоферментами: MAOA и MAOB, которые, соответственно, воздействуют на серотонин, мелатонин, норадреналин и адреналин (МАОА) и фенетиламин и бензиламин (MAOB). Кроме того, и МАОА, и МАОВ дезаминируют дофамин, тирамин и триптамин13. Изоферменты МАО неравномерно распределены по организму. Моноаминоксидазы, ответственные за расщепление биогенных аминов, находятся в пресинаптических отделах. Если их действие подавить, концентрации моноаминовых нейротрансмиттеров увеличиваются локально и легко высвобождаются, когда потенциалы действия достигают нервного окончания.

Ипрониазид же является неизбирательным и необратимым ингибитором МАО, из-за чего и возникли проблемы с безопасностью его применения (те же гипертонические кризы), заставившие фармрегуляторов убрать препарат с рынка. Добавило негатива и то, что употребление в пищу продуктов, богатых тирамином (сыр, молоко и так далее), совместно с ингибиторами МАО, которые увеличивают концентрации тирамина и норэпинефрина в симпатической нервной системе, приводило к увеличению частоты сердечных сокращений, возникновению гипертонии и потливости. Только много позже ученые обнаружили, что за антидепрессивный эффект отвечает изофермент МАОА7.

В попытке улучшить безопасность ингибиторов моноаминоксидазы разработка лекарств была сосредоточена на обратимых и избирательных (селективных) ингибиторах МАОА (например, моклобемиде и брофаромине). При приеме моклобемида, например, был зарегистрирован только один случай гипертонического криза14.

Развитие моноаминовой гипотезы дало миру селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые мы очень хорошо знаем (флуоксетин, он же Прозак), привело к открытию трициклических антидепрессантов (имипрамин). И хотя моноаминовая теория не затрагивает такие ключевые вопросы, как то, почему антидепрессанты также эффективны и при других расстройствах, типа панических атак, обсессивно-компульсивного расстройства и булимии, или почему все лекарства, которые усиливают серотонергическую или норадренергическую передачу, не обязательно эффективны при депрессии, она однозначно внесла неоценимый вклад как для понимания большого депрессивного расстройства, так и для разработки безопасной и эффективной фармакологической терапии этого заболевания15.

Препараты против депрессии до сих пор обладают большим количеством побочных эффектов и далеки от идеальных – но они по-прежнему спасают множество людей. И немалая заслуга в этом принадлежит старому и уже не используемому противотуберкулезному лекарству.