Хондропротекторы – защита хряща или «Рога и Копыта»-2

В предыдущей статье мы познакомили читателя со строением сустава и формами остеоартроза. А также с тремя самыми главными веществами, отвечающими за здоровье суставного хряща - протеогликанами, концентрация которых равномерно распределяет нагрузку на коллаген и обеспечивает упругость хрящевой ткани, хондроитином (основной частью протеогликанов) и еще одним распространенным «строительным материалом» хряща – гиалуроновой кислотой. Рассмотрим их поближе.

Глюкозамин – тот и не тот

Протеогликаны, служащие амортизаторами хрящевой ткани сустава, представляют собой особый тип белков, в которых маленькая белковая часть присоединена к длинной полисахаридной цепи, называемой гликозаминогликаном. Гликозаминогликаны, в свою очередь, тоже представлены связанными друг с другом фрагментами. Одним из таких фрагментов является моносахарид глюкозамин, который участвует во множестве биохимических процессов, происходящих в человеческом теле. В частности, глюкозамин стимулирует синтез хондроцитами протеогликанов и гиалуроновой кислоты, снижает активность матриксных металлопротеиназ, подавляет синтез оксида азота.

Источник: mif-ua.com.

Однако с 2014 года Международное общество по изучению остеоартроза OARSI исключила глюкозамин из числа препаратов, могущих способствовать восстановлению сустава (путем замедления сужения суставной щели), и оставило его только в качестве симптоматического средства для облегчения боли, указывая на то, что данные исследований слишком различаются, чтобы можно было дать какой-то однозначный ответ1.

Одним из исследований, заставивших OARSI исключить глюкозамин из средств, позволяющих восстановить суставной хрящ, явилось масштабное американское исследование GAIT2. В нем, в частности, указывалось, что в большинстве случаев ни глюкозамин, ни хондроитинсульфат не смогли уменьшить боль у пациентов с остеоартрозом коленного сустава, принявших участие в исследовании. При этом отмечалось, что комбинация первого и второго все же производит некоторый обезболивающий эффект в группе пациентов с умеренными и сильными болями.

Мета-анализ 2010 года «Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis»3 вообще не нашел никакой пользы ни от глюкозамина, ни от хондроитина, ни от их комбинации.

Казалось бы – вот оно, стопроцентное доказательство бесполезности глюкозамина.

Однако на самом деле все не так просто.

Дело в том, что в Европе и США принято использовать две разные формы глюкозамина – сульфат глюкозамина и хлорид глюкозамина. Глюкозамина хлорид, действительно, не оказывает никакого клинического воздействия ни на боль, ни на функцию суставов – и множество исследований (как, например, упомянутый выше GAIT) это достоверно подтверждают. Но с глюкозамина сульфатом ситуация более сложная.

Существует большой пласт исследований, в которых он как минимум демонстрирует обезболивающее действие (например, исследование GUIDE) и даже помогает структурно восстановить сустав, замедляя сужение суставной щели4. Именно их результаты и принимает во внимание Международное общество по изучению остеоартроза при составлении своих рекомендаций. Глюкозамина сульфат одобрен в качестве препарата для лечения остеоартроза во многих странах Европы, Азии и Латинской Америки и рекомендуется в 6 из10 существующих руководств по лечению артроза тазобедренного или коленного суставов.

Единственным смущающим ревматологов фактором остается... спонсорство более половины (на момент написания рекомендаций) исследований, касающихся сульфата глюкозамина, фирмой-изготовителем самого распространенного в Европе кристаллического глюкозамина сульфата. Причем в исследованиях, проводившихся на этом глюкозамине, получены положительные результаты, а в других – результат не столь впечатляющ5.

Именно этот факт (плюс результаты своих национальных исследований глюкозамина вообще) заставляет американских ревматологов на данный момент отказаться от рекомендаций глюкозамина в качестве базового лечения остеоартроза и воспринимать его как биодобавку, отпускаемую без рецепта, а ученых – пересматривать результаты полученных исследований и проводить новые.

Впрочем, похоже, в этом вопросе все же может быть достигнут общемировой консенсус: недавний японский мета-анализ «Effects of glucosamine in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis»6, опубликованный в конце 2018 года, отметил позитивную роль сульфата глюкозамина в процессах купирования боли и предположил, что дальнейшее исследование его роли в терапии остеоартроза коленного сустава необходимо.

Гликозаминогликан, который не нужен

Хондроитинсульфат был одним из первых препаратов, которыми медицина пыталась лечить остеоартроз. Он обладает противовоспалительной активностью, стимулирует синтез протеогликанов хряща и гиалуроновой кислоты, а также уменьшает продукцию протеолитических ферментов, окисида азота и других вещества, которые способствуют повреждению хрящевого матрикса и вызывают гибель хондроцитов.

Долгое время считалось, что он сам или в сочетании с глюкозамином способствует не только уменьшению боли, но и восстановлению суставного хряща.

Однако с 2014 года он окончательно пропадает из рекомендаций Международного общества по изучению остеоартроза, являющихся основным документом, на который ориентируются ведущие европейские ревматологические ассоциации при составлении собственных клинических рекомендаций.

Так что же заставило и американцев, и европейцев столь решительно отказаться от хондроитина?

Ранние исследования действительно находили позитивные эффекты хондроитин сульфата – особенно в лечении остеоартрозов крупных суставов, однако ряд новых исследований (наподобие уже упомянутого выше GAIT) перевесил статистику в негативную сторону. Кроме того, при мета-анализе существующих исследований оказалось, что терапия хондроитином не оказывает положительных эффектов, существенно отличающихся от эффектов плацебо, а исследования, доказывающие его полезность, плохо спланированы. Так, уже по результатам существующих на 2013 год работ OARSI посчитало хондроитин не подходящим для оказания структурно-моделирующих эффектов и сомнительным – в качестве симптоматического средства, уменьшающего боль7.

Это решение вызвало бурную реакцию в среде ревматологов – настолько выраженную, что Кокрейновское сообщество вынуждено было провести собственный анализ имеющихся данных. Их обзор 2015 года8 также не нашел разницы между применением хондроитина сульфата (одного или в сочетании с глюкозамина сульфатом) и плацебо в лечении остеоартроза, хотя и отметил, что в период до 6 месяцев хондроитин может оказать влияние на уменьшение болевого синдрома на 10% у каждого четвертого пациента. При этом при сроках наблюдения более полугода подобный эффект уже не наблюдается.

Повторные обзор 2017 года «Glucosamine and chondroitin for the treatment of osteoarthritis»9 и исследование различных форм хондроитина «Discrepancies in Composition and Biological Effects of Different Formulations of Chondroitin Sulfate»10 подтвердили выводы Кокрейновского заключения – и... даже обнаружили, что некоторые хондроитины даже обладают не противо-, а провоспалительными свойствами.

В настоящее время ревматологи практически всех стран мира очень сдержано относятся к назначению хондроитина сульфата при остеоартрозе. Российская ассоциация ревматологов эту тенденцию не поддерживает – и продолжает рекомендовать прием как хондроитина, так и его сочетания с глюкозамином при остеоартрозе коленного и мелких суставов кистей, причем и для восстановления хряща в том числе.

Не мешает это и некоторым европейским фармпроизводителям выпускать препараты на основе хондроитина – правда, на международном сайте компании этот препарат отсутствует.

Гиалуроновая кислота

Гиалуроновая кислота представляет собой гликозаминогликан с большой молекулярной массой, входящий в состав синовиальной жидкости и отвечающий за ее вязкость. Также гиалуроновая кислота формирует оболочку хрящевой клетки (хондроцита), уменьшает воспаление и отвечает за пролиферацию и регенерацию хряща.

За счет этих свойств препараты гиалуроновой кислоты при внутрисуставном введении улучшают скольжение в суставе, чем уменьшают боль и тормозят процесс дальнейшей дегенерации хряща. Эффект при этом наступает не сразу, но продолжается довольно долго. Международное общество по изучению остеоартроза OARSI считает эффект от внутрисуставных инъекций гиалуроната симптоматическим и заключает, что они могут быть полезны пациентам с артрозом коленного или тазобедренного сустава11.

Биологические функции гиалуроната часто зависят от молярной массы (так, гиалуронат с небольшой молярной массой часто оказывает ровно противоположные гиалуронату с большой молярной массой эффекты), однако еще более выражено они зависят от источника гиалуронана, его чистоты и природы загрязняющих веществ12.

Кокрейновский обзор 2006 года также подтверждает эффективность внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты при остеоартрозе, однако отмечает, что различные препараты гиалуроната могут различаться по степени оказываемого эффекта13.

В настоящее время в медицине используются как природные, так и модифицированные с целью улучшения их свойств, включая биодоступность и устойчивость к деградации, полимеры гиалуроната, причем последние часто оказываются намного эффективнее природных14.

Ассоциация ревматологов России в своих клинических рекомендациях, однако, считает, что и низкомолекулярные (молекулярная масса 500–730 килодальтон), и высокомолекулярные (молекулярная масса 12000 килодальтон) препараты гиалуроновой кислоты одинаково эффективны при остеоартрозе, и рекомендует их внутрисуставное введение для уменьшения боли, присваивая ему самый высокий уровень доказательности А.

И другие

Еще двумя препаратами, используемыми ревматологами для лечения остеоартроза, являются диацереин и пиаскледин.

Первый из них – это нестероидный противовоспалительный препарат, который ингибирует интерлейкин-1β, участвующий в воспалении и разрушении хряща. Предполагалось, что он также обладает свойством стимулировать синтез протеогликанов, то есть способствовать восстановлению амортизационных свойств сустава и замедлять прогрессирование артроза.

Однако оказалось, что диацереин крайне плохо переносится пациентами, и в 2013 году Комитет фармнадзора по оценке рисков Европейского лекарственного агентства (PRAC) рекомендовал приостановить разрешение на продажу диацереина по всей Европе по причине того, что вред от препарата перевешивал пользу. Однако Кокрейновский обзор 2014 года15 доказал, что диацереин действительно снимает боль и несколько замедляет сужение суставной щели при остеоартрозе тазобедренного сустава, а диарея не заставляет пациентов прекратить прием препарата.

На данный момент OARSI исключило диацереин из обязательных рекомендаций и запретило его прием лицами старше 65 лет.

Пиаскледин – это неомыляемые соединения авокадо и сои. Обзор 2007 года «Symptomatic efficacy of avocado–soybean unsaponifiables (ASU) in osteoarthritis (OA) patients: a meta-analysis of randomized controlled trials»16 обнаружил доказательства высокого уровня, свидетельствующие в пользу того, что пиаскледин вероятно эффективен у пациентов с остеоартрозом коленного (менее – тазобедренного) сустава для снижения боли при приеме от трех месяцев.

Неомыляемые соединения сои и авокадо, так же, как и диацереин, подавляют синтез провоспалительного интерлейкина-1 и стимулируют выработку коллагена. Также пиаскледин являются мощным ингибиторам синтеза интерлейкина-8 и простагландина E2. Он, по-видимому, может способствовать восстановлению хряща, воздействуя на остеобласты субхондральной кости17.

Сейчас исследования в этой области еще продолжаются, но Кокрейновский обзор 2014 года «Oral herbal therapies for treating osteoarthritis»18 уже отмечает эффективность применения пиаскледина на коротких сроках использования, а также его безопасность.

Так принимать или нет хондропротекторы при остеоартрозе?

Ответ довольно очевиден.

Хондропротекторы доказанно хорошо переносятся и практически не вызывают каких-либо побочных эффектов.
Однозначно стоит применять внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты – причем желательно синтетических и хорошо очищенных ее аналогов19.
Возможен прием глюкозамина сульфата – в дозах 1500 мг в день для уменьшения болевого синдрома. Однако если через шесть месяцев эффекта не наблюдается, лечение следует прекратить.
Использование глюкозамина гидрохлорида не оправдано и вряд ли принесет какую-то пользу.
По всей видимости, дополнение хондроитином глюкозамина сульфата не эффективно.
Применение пиаскледина сроком от 3-х месяцев вероятно оправдано для купирования болевого синдрома.
Мазевые формы хондропротекторов бесполезны как для купирования боли, так и для получения каких-либо структурно-моделирующих эффектов.