Гормональная регуляция кальций-фосфорного обмена

В предыдущей статье «Кальций-фосфор – баланс, который опасно нарушать» мы начинали знакомить вас с главными участниками поддержания здоровья костной ткани, почек, системы крови и многих других органов и систем нашего тела кальцием и фосфором, а также с факторами, которые поддерживают физиологический баланс этих двух микроэлементов.

Сегодня мы более подробно поговорим о гормонах, регулирующих процесс сохранения постоянной концентрации кальция и фосфора, к которым относятся, прежде всего, паратиреоидный гормон ПТГ, витамин D и кальцитонин. Также важную роль играют фосфатурический гликопротеид FGF23, который секретируется остеобластами и остеоцитами и связывается с рецептором фактора роста фибробластов-1 (fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1), и Klotho – его корецептор.

Отдельно напомним, что витамин D по структуре относится к группе стероидных гормонов, а по функции – к гормонам, регулирующим обмен Са2+ и фосфатов1.

Начнем мы с ПТГ.

Большой гормон маленькой железы

Паратиреоидный гормон (ПТГ) – это гормон паращитовидных желез, представляющий собой линейный полипептид из 84 аминокислотных остатков, обнаруженный еще в 1970 году. Синтез ПТГ происходит из гормона-предшественника в два этапа: сначала отделяются 25 аминокислотных остатков, а затем еще 6. Биологическая активность связана с N-терминальной 1-34-аминокислотной последовательностью.

ПТГ секретируется паращитовидными железами в ответ на снижение содержания уровня кальция в крови. Также к увеличению секреции ПТГ приводит и гиперфосфатемия.

Гиперкальциемия, соответственно, путем стимуляции кальций-чувствительных рецепторов подавляет выделение гормона (система обратной связи), а кальцитриол – его синтез. Также процесс секреции зависит от магния: умеренная гипомагниемия стимулирует, а выраженная – подавляет высвобождение гормона.

Следует отметить, что реакция уровней кальция на ПТГ – практически моментальная. Так, ПТГ за счет усиления реабсорбции кальция в почках и ЖКТ и быстрой мобилизации кальция и фосфора из костной ткани (резорбция кости) способен буквально за минуты увеличить содержание кальция в сыворотке крови. Запасов гормона в паращитовидных железах достаточно для поддержания базальной секреции в течение 6 часов и стимулированной – в течение 2 часов2.

В основном ПТГ стимулирует:

резорбцию кальция из костной ткани,
реабсорбцию кальция в почечных канальцах,
гидроксилирование 25(OH)D в 1,25(OH)D в почках,
экскрецию фосфатов почками.

В кости ПТГ не только стимулирует остеолиз, но и тормозит синтез коллагена, а также повышает скорость созревания клеток-предшественников, дифференцирующихся в остеобласты и остеокласты.

Витамин, который гормон

Активная форма витамина D называется кальцитриолом. С биологической точки зрения кальцитриол является полноценным стероидным гормоном, но, так как в кольцо В стероидной структуры у кальцитриола разорвано, с химической точки зрения он не является истинным стероидом. Такую структуру называют секостероидной.

Основная (до 95%) часть витамина D образуется в коже под влиянием ультрафиолетового облучения, меньшая – поступает с животной или растительной пищей. Депонируется витамин в печени, а при всасывании большого количества – в жировой ткани.

Следует различать витамины (вернее, группы витаминов) D3 и D23.

Провитамин D3, он же 7-дегидрохолестерол, – проформа витамина D3 в коже (или же поступившая в организм с животной пищей форма). В результате фотолиза под влиянием ультрафиолета превращается в витамин D3.
Витамин D3, он же активированный 7-дегидрохолестерол или холекальциферол – гидроксисекостероид, который образуется в коже из провитамина D3. Холекальциферол является неактивной формой витамина D3.
Кальцидиол, он же 25‑гидроксихолекальциферол, 25‑гидроксивитамин D3 – промежуточный продукт биологического превращения витамина D3 в окончательную форму, образуется в печени при гидроксилировании.
Кальцитриол, 1,25-дигидроксихолекальциферол, D-гормон или же 1,25(ОН)2D3 – продукт второго этапа биологического превращения витамина D3 в его активную форму. Образуется в митохондриях эпителиальных клеток проксимальных извитых канальцев почки путем гидроксилирования. Эффекты выраженнее, чем у кальцидиола.
Провитамин D2, он же эргостерол – растительная проформа витамина D2.
Витамин D2 (эргокальциферол, кальциферол) – активированный эргостерол (также образуется при воздействии ультрафиолетового излучения). Структурно эргокальциферол отличается от холекальциферола тем, что обладает двойной связью между С22 и С23 и имеет дополнительную метильную группу у С24. В течение многих лет эргокальциферол был стандартным препаратом витамина D. Для полного эффекта необходимо превращение в кальцитриол под влиянием ПТГ, сам эргокальциферол фармакологически менее эффективен, чем холекальциферол.

Также выделяют рецепторы витамина D3 – ядерные факторы транскрипции, которые специфически связывают кальцитриол и, со значительно меньшим сродством, другие формы витаминов D. К транскрибируемым под влиянием кальцитриола генам относятся так называемые «Ca2+-связывающие белки». Дефекты рецепторов приводят к развитию ряда форм резистентного к витамину D рахита.

Превращения витамина D3 в печени происходят под влиянием 25-гидроксилазы или 24-гидроксилазы, что дает две разные формы витамина – 25-(ОН)2D3 или 24,25-(ОН)2D3 соответственно, так как 24,25-(ОН)2D3 является функциональным антагонистом 1,25-(ОН)2D3.

1,25-(ОН)2D3 образуется в митохондриях клеток почек под действием 1α-гидроксилазы. Активность 1α-гидроксилазы регулирует ПТГ (без него кальцитриол не влияет на транспорт кальция и фосфора).

Гидроксилирование в печени не подчинено контролю по механизму обратной связи, а в почках процесс строго регулируется4.

Основные эффекты D-гормона заключаются в повышении всасывания кальция и фосфора в тонком кишечнике. Значительно более слабое влияние в виде усиления реабсорбции кальция и фосфора он оказывает на почки. Кроме того, D -гормон тормозит секрецию ПТГ и способствует минерализации костей и резорбции из них кальция.

Хотя эффекты кальцидиола и менее выражены по сравнению с кальцитриолом, необходимо помнить, что он тоже играет важную роль в поддержании кальциево-фосфорного баланса, так как многие ткани обладают собственной гидроксилазной активностью и способны превращать кальцидиол в кальцитриол для собственных потребностей.

Группа витамина D и его производных в целом стимулирует кишечную абсорбцию кальция и фосфора, усиливает выведение кальция с мочой, активирует костный обмен путем усиления остеокластической резорбции кости и дифференциации клеток-предшественников остеокластов.

Кальцитонин

Кальцитонин – это полипептидный гормон, который секретируют парафолликулярные клетки щитовидной железы. Определенная часть кальцитонина также вырабатывается в тимусе, паращитовидных железах, надпочечниках, легких и головном мозге.

Уровень секреции кальцитонина определяется содержанием кальция (особенно ионизированной формы) в крови: при повышении содержания кальция секреция кальцитонина усиливается, при снижении – угнетается.

Кальцитонин обладает способностью снижать концентрацию кальция в сыворотке за счет усиления его поглощения клетками, экскреции почками, а также стимуляции образования костной ткани. Влияние кальцитонина на костный метаболизм выражено гораздо слабее, чем влияние ПТГ или витамина D5.

FGF23 и его мойра

Фосфатурический гликопротеид FGF23 (он же ФРФ23) – член семейства факторов роста фибробластов, который участвует в регуляции уровня фосфора в плазме и в метаболизме витамина D. ФРФ23 представляет собой протеин, который имеет собственный рецептор, и секретируется остеоцитами в ответ на повышение уровня кальцитриола и фосфата.

Основная функция ФРФ23 – регулирование концентрации фосфора в плазме крови. Это происходит за счет уменьшения реабсорбции фосфатов в почках, что определяет фосфатурический эффект белка. ФРФ23 действует на почки, уменьшая экспрессию NPT2, котранспортера натрий-фосфата в проксимальных канальцах.

Также ФРФ23 стимулирует секрецию ПТГ и тормозит 1а-гидроксилазную активность почек, приводя к снижению синтеза кальцитриола и его уровня в сыворотке крови и, тем самым, ухудшая всасывание кальция.

Для реализации эффектов ФРФ23 на органы необходим белок Klotho, названный так в честь одной из трех древнегреческих мойр – богинь судьбы (Лахесис назначает жизненный жребий, Клото прядет нить жизни, а Атропос обрезает жизненную нить). Клото представляет собой глюкозидазу, которая присоединяется к рецептору ФРФ23 и С-терминалу этого гормона, тем самым конвертируя канонические рецепторы ФРФ23 в специфические. Белок является трансмембранным протеином, который, помимо прочих эффектов, обеспечивает в определенной мере чувствительность организма к инсулину и замедляет процесс старения в опытах на животных.

Держать баланс

Таким образом, основной «танец» баланса кальция и фосфора выглядит так.

Главный ритм задают ПТГ, кальцитриол и ФРФ23.
ПТГ увеличивает реабсорбцию кальция и снижает реабсорбцию фосфора в почках, повышает обмен в костях, стимулирует синтез кальцитриола. Секрецию ПТГ стимулирует низкий уровень кальция крови и высокий уровень фосфора (в меньшей степени). Кальцитриол тормозит образование и секрецию ПТГ.
Синтез кальцитриола стимулируют низкий уровень фосфора крови и высокая концентрация ПТТ, подавляет — гиперфосфатемия. Кальцитриол повышает абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике, несколько увеличивает реабсорбцию этих веществ в почечных канальцах, а также тормозит секрецию ПТГ.
ФРФ23 снижает реабсорбцию фосфора в почечных канальцах, что ведет к снижению уровней фосфора в крови, а также подавляет секрецию ПТГ и снижает синтез кальцитриола, являясь его прямым антагонистом. Синтезируемый в почках белок клото необходим для реализации эффектов ФРФ23.
Сывороточную концентрацию ионизированного кальция плазмы и фосфора регулируют ПТГ, антагонистичный ему по эффектам тиреокальцитонин и гормональные формы витамина D.

Также в регуляции баланса принимают участие и другие гормоны.

Глюкокортикостероиды понижают уровень кальция в плазме, угнетают формирование остеокластов и их активность, абсорбцию Ca2+ и фосфора из кишечника, а также увеличивают экскрецию этих ионов почкой, поэтому длинные курсы глюкокортикоидов может приводить к остеопорозу.

Соматотропный гормон увеличивает выделение кальция с мочой, но одновременно повышает его абсорбцию из кишечника, причем последний процесс превышает по величине первый.

Инсулин является анаболическим гормоном, стимулирующим синтез костного матрикса и способствующим его минерализации. Гипоинсулинемия приводит к ухудшению субстратного обеспечения кости, уменьшению образования коллагена, недостаточной секреции в печени инсулиноподобных факторов роста (ИПФР) I и II; увеличение секреции контринсулярных гормонов (глюкокортикоидов, соматотропного гормона, глюкагона); уменьшение секреции половых гормонов6.

Йодтиронины могут вызывать гиперкальциемию и гиперкальциурию.

Эстрогены являются регуляторами костной резорбции, предотвращают резорбирующий эффект ПТГ. При действии эстрогенов отмечается снижение синтеза ПТГ, увеличивается продукция кальцитонина, снижается резорбционное действие кальцитриола. Эстроген может повышать усвоение кальция напрямую и косвенно, стимулируя активность 1-α-гидроксилазы в почках. Также известно, что дефицит эстрогена связан с повышенной выработкой фактора некроза опухоли Т-клетками костного мозга, что усиливает остеокластогенез, вызванный лигандом активатора рецептора ядерного фактора каппа-B. Более того, дефицит эстрогена изменяет регуляторные перекрестные связи между Т-клетками и стромальными клетками, что приводит к усилению выработки остеокластогенных цитокинов стромальными клетками.

Тем не менее, последние исследования говорят, что эстрогены сами по себе, назначенные в климактерическом периоде, по всей видимости, не могут остановить процессы остеопороза7.