Фермент, который меняет пол

Разгоревшийся на Олимпиаде скандал вокруг половой принадлежности алжирской и тайванской боксерок заставил многих репортеров обратиться к справочникам по генетике, но возможно, им следовало бы начать со справочников по эндокринологии.

Однако давайте начнем с начала.

Почему путают пол

Половое развитие ребенка начинается еще в момент зачатия, когда определяется так называемый «генетический пол» зародыша (то есть набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол, в свою очередь, обуславливает становление гонадного пола – формирования мужских либо женских половых желез. Далее гонадный пол обуславливает становление фенотипического пола, который выражается в формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу.

У каждого эмбриона есть два зачатка того, что в будущем может стать или набором внутренних половых органов мужчины, или набором внутренних половых органов женщины. Мужская репродуктивная система развивается из так называемых Вольфовых протоков (или Вольфовых каналов) – которые превращаются в канал придатка (ductus epididymis) и в семявыносящий проток (ductus defferens). Самая нижняя часть Вольфовых протоков дает начало семяизвергающему каналу (ductus ejaculatorius) и семенным пузырькам. Женская же – из Мюллеровых протоков (или каналов), которые в конце третьего месяца беременности дают начало влагалищу, шейке матки, самой матке и фаллопиевым трубам.

Если плод – мальчик и никаких генетических аномалий у него нет (хромосомный набор XY и все гормональные и ферментные системы функционируют правильно), у него, также на третьем месяце беременности, начинает действовать особый гормон эмбриональных яичек, который так и называется – антимюллеров гормон (АМГ). Под действием антимюллерового гормона представляющие зачаток женской половой системы Мюллеровы протоки редуцируются, от них остаются лишь два участка, краниальные (верхние) и каудальные (нижние). Первые образуют привески придатка яичка (Морганиевы гидатиды), а вторые окружаются предстательной железой и образуют так называемую «простатическую маточку» (слепой карман в предстательной железе, который открывается в мочеиспускательный канал).

Параллельно с этим работает и тестостерон, который воздействует на рецептор андрогенов в Вольфовых протоках, индуцируя образование придатков яичка, семявыносящих протоков и семенных пузырьков.

Если у плода нет эмбриональных яичек и нет АМГ, то разовьется набор женских внутренних половых органов1.

Однако если произошел сбой на любом из описанных этапов формирования пола, с определением пола будет все не так однозначно.

Как все нарушается

Нарушения половой дифференцировки обычно объединяют под термином DSD («нарушение полового развития», disorders of sex development). Это считается более правильным, чем ранее широко использовавшиеся  понятия «неопределенные гениталии», «псевдогермафродитизм», «гермафродитизм», «интерсекс» и т.д., и применяется для обозначения тех врожденных нарушений, при которых хромосомное, гонадное или анатомическое развитие атипично. Вопреки расхожему мнению, это довольно часто встречающаяся группа патологий, которую сложно лечить и которая имеет обширные социальные последствия (скандалы с участниками олимпиад – самый характерный пример).

Согласно генезу, DSD можно разделить на2:

1. Нарушения генетического пола.

• Изменения числа или структуры половых хромосом. Классический пример – синдромы Клайнфельтера (47, XXY) и Шерешевского – Тернера (45, X0), которые чаще всего обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе.
• Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.
• Точечные мутации генов на хромосомах (например, мутации гена SRY на Y-хромосоме).

2.  Нарушения гонадного пола.

• Так как развитие половых желез происходит справа и слева независимо, их гистологическое строение может различаться. Также в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Так, истинные гермафродиты или имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования, или с одной стороны у них формируется яичко, а с другой – яичник.
• Неправильное направление дифференцировки мутантными или транслоцированными генами. В норме за развитие яичек отвечает ген SRY на Y-хромосоме, но иногда этот ген обнаруживают у некоторых лиц с гонадным и фенотипическим мужским полом, у которых при этом Y-хромосома отсутствует. Считается, что в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому (или даже на аутосому) в результате транслокации. Также яички могут формироваться у лиц с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY, под воздействием мутантных генов, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.

• Аномалии на этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи. Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется стерильное яичко, не содержащее половые клетки. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают, и тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX. Также имеется и противоположный вариант развития событий: первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.
• Характерная только для яичников дедифференциация в соединительно-тканные тяжевидные образования, которая возникает из-за: 

1. Из оогониев не образуются ооциты I порядка.
2. Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях – по этому механизму развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Шерешевского–Тернера).
3. Вокруг ооцитов не формируются фолликулы.

3. Нарушения развития наружных половых органов.

• Нарушения формирования клоакальной мембраны (нарушение ранних этапов эмбриогенеза), что приводит к атрезии заднего прохода и другим аномалиям развития.
• Нарушения, которые формируются после 8-й недели беременности, то есть собственно обусловленные половым развитием плода. Например, нарушение формирования губчатой части мочеиспускательного канала и мошонки нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона). У девочек же, у которых низкие уровни тестостерона в крови, наружные половые органы, сформировавшиеся к 8-й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям., но избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к гипертрофии клитора, увеличению больших половых губ и их срастанию, атрезии влагалища (после 14-й недели –  только к гипертрофии клитора).

4. Нарушения развития половых протоков – например, в случае если тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и действует только на ближний к яичку Вольфов проток, то второй проток может дегенерировать.

Проявления

Большая часть нарушений половой дифференцировки видны сразу же после рождения ребенка, однако в ряде случаев врачи сталкиваются с трудностями. Так, например, часть DSD обнаруживается позже, в детстве, при половом созревании или даже во взрослом возрасте. При этом надо учесть, что признаки могут быть как наружными, так и затрагивать части репродуктивной системы внутри тела.

Типичными признаками, могущими свидетельствовать в пользу DSD, выступают3:

1. Невозможность четко определить пол новорожденного.
2. Атипичный вид гениталий новорожденного:

• Увеличенный клитор.
• Очень маленький пенис.
• Гипоспадия (отверстие для мочеиспускания у основания, а не кончика полового члена у мальчика).
• Отсутствие яичек у мальчика.

3. Половые хромосомы не соответствуют внешнему виду половых органов (это можно выяснить до рождения или в более позднем возрасте)
4. Ребенок не достигает половой зрелости или не начинается менструация.
5. Бесплодие в зрелом возрасте.

Для подтверждения диагноза используются следующие методы:

• Кариотипирование (анализ крови, при котором проверяются все хромосомы организма, включая X- и Y-хромосомы).
• Генетическое тестирование (анализ крови для выявления изменений в генах, про которые известно, что они вызывают нарушения половой дифференцировки).
• Измерение ряда гормонов (так, например, при 46,XY DSD обследование новорожденных включает оценку функции яичек путем измерения базальных уровней ЛГ, ФСГ, ингибина В, антимюллерова гормона и стероидов).
• УЗИ органов малого таза (для визуализации состояния половых желез и матки).
• Эндоскопия и лапароскопия (при необходимости).

Но статистика утверждает, что множество случаев нарушений половой дифференциации остаются нераспознанными. Особенно если их признаки проявляются не сразу при рождении.

Яйца в двенадцать

Одним из таких состояний является  дефицит специфического фермента 5-альфа-редуктазы (5αR2D)  – патология, при которой из-за мутации в SRD5A2 (гене, кодирующем фермент 5α-редуктазы типа 2) люди, генетически являющиеся мужчинами (XY хромосомный набор и мужские гонады), не имеют до момента полового созревания соответствующих полу и возрасту внешних половых органов.

Дефицит 5α-редуктазы 2 – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, весьма зависящее от традиций в регионе. Так, в местностях, где широко распространены близкородственные браки (например, Доминиканская Республика и Папуа – Новая Гвинея), частота этой болезни выше. У доминиканцев даже есть собственное название дефицита 5-альфа-редуктазы – «güevedoces» («Яички в двенадцать лет»), что говорит о том, что для местного населения ее проявления – не новость.

Почему же так важен этот фермент и при чем здесь олимпийские боксерки?

Дело в том, что 5-альфа-редуктаза 2 участвует в переработке андрогенов, которые являются гормонами, управляющими мужским половым развитием, в частности – отвечает за химическую реакцию, которая превращает тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), необходимый для нормального внутриутробного развития мужской половой системы, особенно – для формирования наружных половых органов. Без ДГТ развиваются типичные женские наружные половые органы.

Поэтому мальчики с дефектом 5-альфа-редуктазы генетически рождаются в основном с внешними женскими половыми признаками, и их часто записывают в женщины.  ДГТ также отвечает за облысение по мужскому типу и темные, грубые волосы на лице, отчего у мужчин с этим заболеванием гладкая кожа, которая может придавать им женственный вид, даже после окончания полового созревания.

Что характерно – женщины также могут нести мутации в обеих копиях гена SRD5A2, но их половое развитие, которое не требует наличия ДГТ, не страдает.

Когда начинается период полового созревания, яички увеличивают синтез тестостерона, что приводит к тому, что он начинает оказывать более выраженное маскулинизирующее воздействие, и у мнимой «женщины» огрубляется голос, нарастает мышечная масса и появляются вторичные мужские половые признаки в ответ на более высокий уровень этого гормона. Хотя бороды таким пациентам не носить, часть из них имеет зачатки влагалища, формирование которого не смог предотвратить низкий уровень  ДГТ, и большинство не сможет завести ребенка без вспомогательных репродуктивных технологий, вторичные половые признаки после окончания пубертата однозначно определяют их как мужчин4.

И здесь мы возвращаемся к проблеме олимпийских атлетов/атлеток. У лиц с дефицитом 5-альфа-редуктазы имеются вполне нормальные яички, которые вырабатывают типичные мужские гормоны, и их тело в плане мышечной массы и прочих показателей, типа силы и скорости, вполне мужское. Они получают физические преимущества от более высокого уровня тестостерона в период полового созревания, которые после трансформируются в преимущества спортивного характера, если по какой-то причине (например, в Алжире – родине одной из «проблемных» боксерок – запрещено менять пол) они юридически остались женщинами и соревнуются с женщинами5.

Более того, оказывается, тестостерон не нужно преобразовывать в ДГТ, чтобы получить  его типичные анаболические эффекты. В одном РКИ изучалось влияние подавления ДГТ на мышечную массу, силу и половую функцию (это было важно для допуска на рынок одного из методов лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и облысения по мужскому типу путем подавления ДГТ). Его результаты показали, что существенной разницы по показателям  изменения «сухой» массы тела, мышц и силы между группами, получавшими плацебо и препараты, блокирующие ДГТ, нет. Все эти параметры вполне успешно контролировал тестостерон.

Зачем же тогда нужна 5-альфа-редуктаза 2?

Вероятно, лишь для развития простаты и полового члена, когда она обеспечивает локальное усиление андрогенного сигнала без системной гиперандрогенемии в критические периоды половой дифференциации, что демонстрирует необычайную изобретательность природы в создании механизмов для «возвращения» половых признаков к заложенному ею генетическому полу. Также вероятно, что у взрослых мужчин, для которых воздействие ДГТ не является критически необходимым фактором, поскольку концентрации циркулирующего тестостерона у них существенно выше, чем у плода, тестостерон и ДГТ могут взаимозаменяемо исполнять многие андрогенные функции6.

И еще раз вернемся к Олимпиаде-2024.

На данный момент нет ни единого подтвержденного свидетельства наличия у боксерок из Алжира и Тайваня какого-либо из нарушений половой дифференцировки. Их обвинение строится лишь на заявлении экс-главы ассоциации бокса о якобы повышенном уровне тестостерона в крови (что может быть обусловлено другими состояниями) и наличии Y-хромосомы (при нежелании назвать вид теста, которым это было определено).

Приведенный выше обзор DSD проведен лишь для общего понимания проблемы, с которой может столкнуться врач или пациент/пациентка, а синдром дефицита 5-альфа-редуктазы 2 представляет собой всего один из возможных вариантов патологий, которые можно ожидать в случае сочетания внешнего облика женщины с наличием внутренних половых органов мужчины.

Примечания

• 1. 46,XY Differences of Sexual Development
• 2. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
• 3. Differences of Sex Development (DSD)
• 4. 5-alpha reductase deficiency
• 5. Review of T: The Story of Testosterone, the Hormone That Dominates and Divides Us
• 6. Effect of Testosterone Supplementation With and Without a Dual 5α-Reductase Inhibitor on Fat-Free Mass in Men With Suppressed Testosterone Production, A Randomized Controlled Trial