Эти многоликие интерфероны

Интерес общества к интерферонам возникает с точно такой же частотой, как и эпидемии гриппа. Из года в год картина повторяется с точностью до мелочей – пока народ массово бежит в аптеку закупаться «капельками в нос», научные светила дают интервью о том, что лучше бы народ прививался.

Интерфероны (IFN) – это семейство специфических белков-цитокинов, занимающееся вопросами врожденного иммунитета к микробам и к вирусам.

Все интерфероны делятся согласно своей рецепторной специфичности на три основных типа – I, II и III. Наиболее известные из них интерфероны типа I (IFN-α и IFN-β) передают сигналы через рецепторный комплекс IFNAR1 / IFNAR2, а интерфероны типа II (интерфероны-γ) – через IFN-γR1 / IFN-γR2.

Лямбда-интерфероны представляют собой новый, наименее изученный класс интерферонов с антивирусными свойствами. Они могут, например, защищать мышей от вируса гриппа А.

Интерфероны λ1, λ2 и λ3 также называют интерлейкинами (IL-29, IL-28a и IL-28b соответственно).

COVID-19 тоже пополнил число патологий дыхательных путей, по поводу применения интерферонов при которых схлестнулись мнения среднестатистического гражданина, вооруженного интернетом, и ученых, опирающихся на данные исследований. Поэтому сегодня мы поговорим о том, какие бывают интерфероны, как они работают и есть ли смысл капать их в нос или использовать в виде свечей.

История интерферонов

Открытие интерферонов было результатом исследования Айзекса и Линдеманна, касавшегося способности живого или инактивированного вируса вмешиваться в рост другого вируса (так называемая вирусная интерференция)1. До 1957 года считалось, что вирусная интерференция связана с прямым действием одного вируса на патологическую активность другого, но ученые продемонстрировали, что большинство случаев вирусной интерференции были результатом стимуляции выработки подавляющим вирусом неких клеточных продуктов белковой природы. Неудивительно, что эти белки были названы в честь процесса, в котором принимали самое непосредственное участие – интерфероны.

Антивирусная активность интерферонов сразу же вызвала огромный интерес ученых всего мира. Ожидалось, что эти вещества лягут в основу новых фармпрепаратов для лечения различных вирусных инфекций. Однако этого не произошло.

Причин было несколько.

Первым делом выяснилось, что интерфероны видоспецифичны по своей биологической активности, то есть интерфероны, например, мыши оказывают влияние только на мышь2.

Во-вторых, в 1960-х и 70-х годах единственным источником интерферонов, пригодных для использования человеком, были клетки обезьян, а опыта, необходимого для использования этого источника, тогда не хватало.

В-третьих, в те годы ученые не совсем хорошо представляли себе биофизические свойства интерферонов. Очень быстро обнаружилось, что полученные «интерфероны» с выраженными противовирусными свойствами на самом деле – не совсем чистая субстанция с низким содержанием собственно интерферона. Из-за примесей было невозможно расценивать какую-либо, кроме противовирусной, биологическую активность этих препаратов как эффект именно интерферона.

Кроме того, довольно быстро стало понятно, что интерферон – не единый белок, а целое семейство, каждый представитель которого обладает индивидуальными свойствами, при этом противовирусная активность свойственна всей группе.

Первый вид, интерферон-α (IFN-α), продуцируется лейкоцитами, в частности макрофагами и дендритными клетками. Второй вид, интерферон- β (IFN-β), продуцируется фибробластами. Гены, их кодирующие, расположены на 9 хромосоме, а сами интерфероны имеют много общих свойств, поэтому IFN-α и IFN-β классифицируются как интерфероны типа I.

Третья основная форма интерферона называется интерфероном-γ (IFN-γ) и продуцируется Т-лимфоцитами. IFN-γ отличается по многим свойствам от интерферонов типа I и называется интерфероном типа II. Хотя IFN-γ играет важную роль в иммунных реакциях, он до сих пор клинически масштабно не использовался3.

Ранние клинические исследования в основном интересовались именно противовирусной активностью интерферонов. Их результаты не оказались особо впечатляющими (многие ученые предполагают, что это произошло из-за невозможности в то время выделить чистый интерферон в достаточном для клинических испытаний количестве), поэтому в течение многих последующих лет исследования интерферонов ограничивались лабораторными экспериментами на культурах тканей и попытками произвести и очистить достаточное количество человеческого интерферона I типа, чтобы иметь возможность развернуть более серьезные клинические исследования. Все это привело к тому, что в начале 1970-х годов интерфероны оказались на периферии науки4.

Однако когда в середине 70-тых удалось добыть и очистить достаточное для небольших исследований количество человеческого IFN-α, интерес к интерферонам возник снова.

Очищенный (но не чистый в современном понимании) человеческий интерферон-α, полученный из лейкоцитов донорской крови, были предоставлен группой Кантелла для ряда клинических экспериментов, многие из которых, посвященные профилактике простудных заболеваний и лечению ряда герпесвирусных инфекций, дали очень многообещающие результаты5. Когда же обнаружилось, что в лабораторных условиях интерферон способен подавить хроническую лейкемию мышей, имеющую вирусную природу, исследователи сразу попытались приспособить его и к другим заболеваниям. И действительно, клинические испытания с использованием IFN-α для лечения хронического гепатита В дали очень многообещающие результаты6.

В 1982 году группа Джейкобса попыталась пролечить 10 пациентов с рассеянным склерозом частично очищенным человеческим интерфероном-β, который вводили путем люмбальной пункции, и сообщила о значительном снижении частоты обострений, характерных для этого заболевания. Однако более всего способствовали возрождению интереса к интерферонам данные небольших исследований (которые, кстати, использовали интерферон, поставляемый лабораторией все того же Кантелла), в которых интерфероны применялись для лечения некоторых опухолей человека, в частности рака почки, злокачественных меланом, лимфом и лейкемии. Эти клинические исследования были логическим продолжением ряда испытаний на животных, показавших, что интерфероны I типа эффективны при лечении рака у мышей7. И хотя ряд результатов таких работ (как, например, шведской, посвященной остеосаркомам) впоследствии был признан некорректными, они, тем не менее, дали возможность другим исследованиям более продуктивно поработать на этой ниве.

Так, хотя универсального лекарства от рака из интерферонов не вышло, его поиск привел, например, к такому важному для науки событию, как клонирование генов IFN-α – одному из первых клонирований человеческого гена8. После того, как были клонированы гены интерферонов β и γ, стало возможным получение количеств интерферона, достаточных для проведения масштабных клинических испытаний, что привело нас к современному пониманию роли интерферонов в лечении заболеваний человека и дало возможность разработать терапию на основе этих соединений.

Интерфероны против вирусов

Сейчас, когда прошло уже более шестидесяти лет, уже можно с точностью сказать, в каких областях интерфероны нашли свое применение. Рекомбинантные формы IFN-α широко используются при лечении хронических форм вирусных гепатитов В и С, а также некоторых форм рака. Одобрена терапия рассеянного склероза при помощи IFN-β и IFN-γ при хронической гранулематозной болезни.

Однако эталонным для интерферонов является все же антивирусное применение.

Для лечения хронического вирусного гепатита С интерферон-α используется с 1991 года9.

Гепатит С – бич современной цивилизации. В течение двадцати или тридцати лет после первоначального заражения болезнь может клинически никак не проявлять себя, несмотря на то, что ее прогрессирование продолжается. Результатом гепатита С становятся цирроз печени и опасные для жизни варикозные расширения вен пищевода, а также гепатоцеллюлярная карцинома (гепатома, рак печени).

Вызывает его небольшой рибовирус с шестью генотипами, из которых генотип 1 (самый распространенный), к сожалению, относительно нечувствителен к интерферону-α. Устойчивость к интерферону обусловлена действием одной из вирусных протеаз, которая инактивирует сигнал, приводящий к выработке интерферона, тем самым способствуя хронизации инфекции.

Чтобы повысить эффективность IFN-α, используемого при лечении гепатита С, в схему терапии был добавлен рибавирин, а IFN-α был конъюгирован с полиэтиленгликолем, что уменьшило его почечный клиренс и значительно увеличило период полувыведения с приблизительно 5 до почти 90 часов. В ответ на эту, комбинированную терапию до 50% пациентов с гепатитом С генотипа 1 дают положительный ответ. Для всех остальных же положительный ответ на лечение наблюдается в более чем 75% случаев. У тех пациентов, которые реагируют на терапию пэгинтерфероном (конъюгированный с полиэтиленгликолем IFN-α) и рибавирином, поражение печени, вызванное вирусом, не прогрессирует, и даже наблюдается определенное заживление поражения.

К сожалению, длительная терапия пэгинтерфероном, необходимая для контроля хронических гепатитов С или В, часто связана с серьезными побочными эффектами, такими как лихорадка, депрессия и мышечные боли9. Несмотря на то, что против вирусного гепатита В существует вакцина, на данный момент в мире все еще сохраняется большое количество пациентов, уже имеющих хронический гепатит В.

В настоящее время хронические формы гепатита В лечат комбинацией пэгинтерферона и одного из нескольких аналогов нуклеотидов, которые подавляют репликацию генома вируса гепатита В (ламивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир и т.д.). Эти схемы достаточно эффективны. Так, например, при терапии пэгинтерфероном и ламивудином около 60% пациентов демонстрируют значительный анти-HBV-ответ, который более эффективен, чем терапия одним из препаратов10.

IFN-α также используется для лечения саркомы Капоши – инфекции, вызванной вирусом герпеса человека-8, ранее редкой форме рака, которую заметили в последние 50 лет из-за ее связи со СПИДом.

Вирус герпеса активно размножается у пациентов со СПИДом, потому что их подавленный иммунитет не способен дать ему адекватного ответа. Кроме того, вирус герпеса-8 продуцирует белок, который напрямую подавляет индукцию интерферона.

IFN-α при саркоме Капоши может применяться местно или системно. Успешность терапии приближается к 60%, когда IFN-α сочетается с эффективным антиретровирусным лечением самого СПИДа.

Также еще несколько видов опухолей, возникновение которых имеет вирусную природу, имеют варианты терапевтических схем, включающих использование интерферонов. Это респираторный и генитальный папилломатоз. Ювенильный папилломатоз гортани, который может быть опасным для жизни, лечили интерфероном-α более 20 лет11. Надо отметить, что такая терапия успешна при формах папилломатоза, не склонных к злокачественной трансформации, в противном случае выживаемость пациентов является низкой.

Также надо отметить, что терапия интерфероном-α достаточно дорога, поэтому при генитальном папилломатозе обычно выбирают менее финансово отягощающие способы лечения12.

Интерфероны против опухолей

Из-за участия интерферонов в процессах клеточной дифференцировки и способности регулировать клеточный рост их пытались использовать в терапии новообразований (помимо вызванных вирусами). Несколько форм раков крови и опухолей лечили интерферонами – и даже достигли определенного успеха. Однако на данный момент сложно сказать, насколько интерфероны эффективны в таких случаях.

Так, например, еще до появления рекомбинантных интерферонов сообщалось о достижении ремиссий у пациентов с волосато-клеточным лейкозом на фоне приема частично очищенного IFN-α13. Также определенные успехи были достигнуты при лечении хронического миелолейкоза. Однако для обеих этих форм лейкозов были разработаны более эффективные лекарства, поэтому интерфероны больше не используются в качестве средств первой линии14.

И все же есть две формы рака, для которых интерфероны все еще довольно широко используются в качестве терапии – в основном потому, что альтернативы им пока нет. Около 15% случаев метастатического почечно-клеточного рака отвечают на монотерапию интерфероном-α, хотя обычно его применяют в комбинации. И хотя сейчас есть другие фармсредства лечения этой патологии, IFN-α продолжает использоваться онкологами15.

Другой рак, в лечении которого участвуют и интерфероны – это меланома кожи с метастазами в лимфоузлы.

Злокачественные меланомы, вероятно, являются самой капризной формой рака, поэтому оценить, насколько эффективна будет при них любая из терапевтических схем, довольно трудно. Из-за токсичности, связанной с высокими дозами IFN-α (как требуется при этой патологии), была попытка использовать низкодозовые протоколы лечения, но они себя не оправдали16.

Свойство интерферонов подавлять сосудистый рост нашло свое применение в терапии очень больших, угрожающих жизни гемангиом у детей. Такие гемангиомы обычно отвечают на введение кортикостероидов, но если этого не происходит, к лечению подключают IFN-α. Достаточно буквально пары недель, максимум – месяцев, чтобы опухоль прошла17.

Лечение рассеянного склероза

Рассеянный склероз – это постоянно прогрессирующее заболевание нервной ткани, характеризующееся демиелинизацией нервов с потерей их функций. Лечение рассеянного склероза с помощью IFN-β основывается на наличие у интерферонов иммуномодулирующих свойств. Из-за непредсказуемого течения рассеянного склероза судить об эффективности той или иной схемы терапии этого заболевания сложно, но исследования показали, что внутримышечное лечение интерферона-β приводит к снижению частоты рецидивов рассеянного склероза18. Добавление рекомбинантного моноклонального антитела к интегрину к монотерапии интерфероном приводит к снижению частоты рецидивов рассеянного склероза примерно на 50% – по сравнению с тем, что наблюдается при введении одного только IFN-β19.

Но, увы, даже интерфероны не способны остановить прогрессирующую физическую нетрудоспособность при рассеянном склерозе. Доказать это более достоверно сейчас будет сложно, потому что все текущие исследования сосредоточены на изучении более новых групп препаратов20.

...и другое

COVID-19 стал новой патологией, при которой наука попыталась использовать интерфероны.

Действительно, тяжелое течение этой болезни характеризуется в 50% случаев повышением уровнем интерлейкинов (интерлейкинов 2 и 7, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гаммаинтерферон индуцибельного протеина 10, моноцитарного гемоатрактанта протеина 1, макрофагального воспалительного протеина 1-α и фактора некроза опухоли-α)21.

Увы, практически с самого начала стало понятно, что остановить процесс и улучшить выживаемость в одиночку они не смогут, поэтому на данный момент большинство мировых протоколов оправдывает их применение только в комбинации с другими противовирусными средствами, а сама оптимальная терапия все еще находится в стадии разработки22.

Исследования интерферонов дали медицинской науке много нового. Эти соединения были одними из первых клонированных белков, и тем способствовали развитию молекулярной биологии. А поскольку исследование интерферонов было начато задолго до того, как были обнаружены другие цитокины, именно интерфероны дали старт разработке этой важнейшей для иммунологии и других смежных наук темы.

Цитокины все еще исследуются учеными. Лучшее понимание их участия в разнообразных процессах иммунитета, происходящих в здоровых и больных организмах, поможет создать новые, более эффективные лекарства для множества заболеваний, начиная от инфекций и кончая аутоиммунными патологиями.

И самое последнее. Интерфероны способны оказать весь спектр своего полезного действия только при парентеральном введении или введении непосредственно в пораженные ткани, попытки же употреблять их в виде анальных свечей или «капелек в нос» обречены на реализацию исключительно плацебо-эффекта из-за особенностей молекулы. Более того – нигде в мире не рождается «светлых мыслей» лечить этой группой препаратов простуду23. К тому же – увы – интерфероны обладают широким спектром побочных эффектов, порой опасных настолько, что те ограничивают их применение даже по утвержденным показаниям. Стоит ли стрелять из такой пушки по воробьям – оставим на усмотрение читателя.