Экдистероиды – новое слово в медицине

Экдистероиды – так называются стероидные гормоны членистоногих, отвечающие в основном за линьку, развитие и размножение. С недавних пор эта группа веществ обратила на себя внимание медиков. Считается, что у них есть потенциал стать препаратами, стимулирующими заживление, благотворно влияющими на обменные процессы, улучшающими адаптацию и иммунитет.

Экдистероиды и фитоэкдистероиды

Экдистероиды известны биологам давно. Еще в 1954 году из 500 грамм куколок тутового шелкопряда было выделено 25 миллиграмм гормонального вещества, похожего на человеческие андрогены и отвечающего, предположительно, за линьку этого насекомого («экдизис» значит «линька»). В 1966 году подобные вещества японские ученые нашли в листьях подокарпуса1. C тех пор наука сильно продвинулась в изучении этой группы молекул, однако ответ на вопрос, каково их место в лечении и профилактике заболеваний у человека, остается открытым.

Термин «экдистероиды» объединяет в себе группу липофильных полигидроксилированных стероидов, сходных с андрогенами и участвующих в жизнедеятельности практически всех живых организмов. Структура экдистероидов сходна и со структурой других стероидных гормонов, помимо половых гормонов: глюкокортикостероидов, витамина D3 и ретиноидов, – что обуславливает особенности их метаболизма.

У насекомых и ракообразных они являются гормонами линьки метаморфоза и диапаузы, у растений выполняют функции защиты от насекомых-вредителей, в организме млекопитающих оказывают анаболический, актопротекторный (то есть способствующий устойчивости организма к физическим нагрузкам без увеличения потребления кислорода и теплопродукции), адаптогенный, антигипергликемический и гиполипидемический эффекты, однако не выявляют свойственного андрогенам воздействия на половую сферу.

На сегодняшний день известно строение около 300 молекул экдистероидов. Они синтезируются в насекомых, ракообразных, нематодах (зооэкдистероиды) и грибах (микоэкдистероиды), а также во всех главных типах высших растений – папоротникообразных, голосеменных и покрытосеменных (фитоэкдистероиды). Ни в одном из видов млекопитающих образование экдистероидов до сих пор не описано.

Зооэкдистероиды и микоэкдистероиды содержатся в членистоногих и грибах в чрезвычайно низких количествах. Химический синтез экдистероидов – осуществим, но весьма дорог, поэтому основным источником их промышленного получения являются растения. К числу важнейших экдистероидсодержащих растений относятся:

Rhaponticum carthamoides (левзея сафлоровидная, рапонтикум или маралий корень),
Serratula coronata L. (серпуха венценосная),
Silene (смолевки),
Lychnis (зорьки),
Coronaria flos-cuculi L. (горицвет кукушкин),
Helleborus purpurascens (морозник красноватый) и ряд других.

Однако биологическая активность проявляется у незначительной части видов, что, скорее всего, связано с присутствием в растениях большого числа слабоактивных или неактивных фитоэкдистероидов.

Из всего многообразия экдистероидов в организме млекопитающих наиболее активны три – понастерон A, муристерон A и экдистерон. Их структурные формулы различаются только количеством и расположением гидроксильных ОН-групп. Биологическая активность других экдистероидов: полиподин B, инокостерон, макистерон – существенно ниже, а у a-экдизона, 2- деоксиэкдизона, 2-деоксиэкдистерона и 22- ацетатэкдистерона отсутствует.

Наиболее известными экдистероидами на сегодняшний момент считают экдизон, туркестерон и 2-дезоксиэкдизон. Эти соединения синтезируются у членистоногих из холестерина, полученного с пищей, при метаболизме его семейством цитохромов Р450.

Также хорошо известен 20-гидроксиэкдизон (экдистерон, 20Е) – основной компонент экдистероидного состава ряда видов растений.

Все эти четыре экдистероида имеют, в принципе, одни и те же общие свойства, хотя немного различаются по силе действия и эффектам. Туркестерон обладает наиболее выраженными анаболическими свойствами2.

Экдизон

В 1954 году А. Бутенандт и П. Карлсон выделили из коконов тутового шелкопряда стероидный гормон а-экдизон, ответственный за линьку. Строение этого гормона было окончательно установлено с помощью рентгеноструктурного анализа в 1965 году. Год спустя было показано, что этот гормон является родоначальником большой группы экдистероидов, контролирующих линьку членистоногих. Так, Наканиси выделил и установил строение другого гормона с аналогичной активностью – экдистерона.

Экдизон является стероидным прогормоном основного гормона линьки насекомых 20-гидроксиэкдизона, который секретируется переднегрудными железами. У дрозофил увеличение концентрации экдизона индуцирует экспрессию генов, кодирующих белки, которые необходимы личинке, и вызывает образование пуфов хромосом (участков высокой экспрессии) в политенных хромосомах.

Экдизон и другие экдистероиды также присутствуют во многих растениях в основном в качестве веществ (токсинов или антифидантов), которые защищают их от травоядных насекомых. Считается, что эти фитоэкдистероиды обладают лечебной ценностью и являются частью растительных адаптогенных средств, таких как кордицепс, однако было показано, что предшественник экдистероидов в растениях обладает цитотоксическими свойствами, а также антиоксидантными свойствами при перекисном окислении липидов3.

Экдистерон

20-гидроксиэкдизон (экдистерон или 20E) представляет собой наиболее широко встречающийся в природе экдистероидный гормон, контролирующий линьку и метаморфоз членистоногих. Также широко и в больших количествах он встречается у растений (например, цианотис вага, живучка туркестанская и Rhaponticum carhamoides, также называемый маральим корнем или левзеей сафлоровидной), вероятно, используясь ими для нарушения развития и размножения насекомых-вредителей.

У членистоногих 20-гидроксиэкдизон реализует свои действия, связываясь с рецептором экдизона. Хотя у млекопитающих этот рецептор отсутствует, в лабораторных опытах было доказано, что 20-гидроксиэкдизон может воздействовать на биологические системы млекопитающих (включая человека). Подтвердится ли это в клинических испытаниях и возникнут ли какие-то физиологические эффекты – пока что вопрос к дальнейшим исследованиям.

20-гидроксиэкдизон входит в состав некоторых добавок, направленных на повышение физической работоспособности. Предполагается, что у людей он связывается с геном, кодирующим белок рецептора эстрогена бета (ERβ).

Экдистерон был протестирован на млекопитающих из-за интереса к его потенциальному гипертрофическому эффекту. Было обнаружено, что он увеличивает рост мускулатуры у крыс на том же уровне, что и некоторые анаболические стероиды и SARM S1 (selective androgen receptor modulators, новое поколение препаратов для бодибилдеров, пришедшее на смену традиционным анаболическим стероидам). Предполагается, что это происходит за счет увеличения содержания кальция, что приводит к активации протеинкиназ и синтезу белка в скелетных мышцах.

Туркестерон

Туркестерон – это фитоаналог стероидного гормона насекомых 20-гидроксиэкдизона4.

Он активно исследуется в странах бывшего СССР – вероятно, из-за доступности растения, в котором содержится. Так, в живучке туркестанской содержится 70% туркестерона, остальное представлено другими 13-ю экдистероидами, в том числе 20-гидроксиэкдизоном. Это растение активно используется в народной медицине, но результатов клинических исследований по нему не хватает, чтобы применять его в официальной медицине5.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что туркестерон обладает высокой анаболической активностью, имеет тонизирующие и адаптогенные свойства.

Как работают экдистероиды

В организме насекомых экдистероиды необходимы для инициации превращений, происходящих в ходе развития личинки до куколки, и затем до взрослого насекомого. Экдистероиды синтезируются в проторакальных железах под воздействием нейропептидов, вырабатываемых в мозге насекомых.

Процесс взаимодействия экдистероидов со своими рецепторами схематично можно представить в виде трех последовательных этапов. Сначала экдистероиды свободно проникают через липидную клеточную мембрану, взаимодействуют со специфическими рецепторами, что приводит к перестройке молекулы рецепторного белка. На втором этапе гормонорецепторный комплекс активируется за счет образования гетерокомплекса с рецепторами производных витамина А, в частности с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты, что не требуется, например, для других стероидных рецепторов, которые активируются без участия рецептора-партнера и их лигандов. На третьем этапе происходит взаимодействие образовавшегося гетеродимера с регуляторными участками генов. Это короткие симметричные фрагменты ДНК, которые выполняют функции энхансеров, то есть усилителей транскрипции.

Так как у млекопитающих экдистероидных рецепторов нет, сначала предполагалось, что экдистероиды могут для активации использовать витамин D3, но исследования этого не подтвердили.

В 1995 году были предложены три возможных механизма действия экдистероидов6.

1. Встраивание экдистероидов в билипидный мембранный слой, изменение структуры окружающих белков, и, следовательно, изменение их функционирования. Для подтверждения этой теории ученые наблюдали за встраиванием молекул разных экдистероидов в билипидный мембранный слой эритроцитов.

2. Вероятное взаимодействие экдистероидов с определенными мембранными рецепторами, которые активируют механизмы трансдукции. В 2005 году, помимо ядерных рецепторов, у насекомых был идентифицирован мембранный допамин-экдистероидный рецептор, который активируется допамином и экдистероном и связан с G-белком, активация которого может привести к разнообразным способам передачи сигнала, включая активацию аденилатциклазы, фосфолипазы С, фосфодиэстеразы цГМФ, Na+– каналов и К+– каналов, что, в конечном итоге, приводит к клеточному ответу, включая и синтез белка.

В отличие от ядерного экдистероидного рецептора, эффект которого проявляется через некоторое время, необходимое для геномного ответа, G-белковый экдистероидный рецептор может быть ответственен за реализацию быстрых негеномных эффектов. В организме млекопитающих более всего «похож» на допамин-экдистероидный рецептор β2-адренорецептор – но в результате исследований оказалось, что экдистерон не может с ним связываться.

В настоящее время описано более чем 1000 различных рецепторов, взаимодействующих через G-белок с мембранными ферментами. Так как большинство рецепторов до конца не изучено, предполагают, что среди них может находиться и экдистероидный рецептор.

3. Взаимодействие экдистероидов с регуляторным участком рецептора для другой молекулы. Подобным образом экдистерон (при введении в высоких дозах, поскольку молекулы плохо проходят через гематоэнцефалический барьер) оказывает нейромодулирующее действие на ГАМК-рецептор корковых нейронов и нейронов медиального вестибулярного ядра крыс, проявляя антиэпилептическую активность. Связывание одного экдистерона с рецептором не вызывает фармакологического эффекта.

Помимо вышеперечисленных возможных механизмов действия экдистероидов в организме млекопитающих, описаны еще некоторые.

Выявлено, что экдистерон способен тормозить развитие кататоксических программ адаптации (активная адаптация гомеостаза, начальные, энергоемкие фазы стресса) и активировать развитие синтоксических программ (пассивная адаптация гомеостаза, поздние фазы стресса, преобладание которых указывает на лучшую выживаемость организма), тем самым уменьшая продолжительность фазы стресса. Синтоксический эффект проявляется активацией антиоксидантных и противосвертывающих механизмов крови, а также подавлением излишне «разбушевавшегося» иммунитета. Считается, что это достигается благодаря активации гипоталамических М-холинорецепторов и блокаде центральных α-адренорецепторов, потому что в ряде экспериментов над животными фитоэкдистероиды оказывали заметно ослабленное анаболическое действие у животных с нарушенным гормональным фоном, причиненным кастрацией или удалением гипофиза.

Также экспериментально отмечено, что у крыс экдистерон вызывает повышение активности ацетилхолинэстеразы (фермента, разрушающего ацетилхолин, который, в свою очередь, стимулирует М2-холинорецепторы). Если же медикаментозно повысить активность ацетилхолинэстеразы, действие экдистерона на мозг уменьшится.

Применение экдистероидов

Хотя 20-гидроксиэкдизон и другие экдистероиды продаются в качестве ингредиентов пищевых добавок для различных видов спорта, особенно бодибилдинга, данные исследований по ним вовсе не так однозначны.

Например, большое исследование 20-гидроксиэкдизона 2006 года пришло к выводу, что прием 30 мг 20-гидроксиэкдизона в день не оказывает существенного влияния на анаболические или катаболические реакции на тренировки, структуру тела или на адаптацию к тренировкам. При этом ряд предыдущих исследований подтверждал наличие у 20-гидроксиэкдизона анаболических свойств. Относительно свежее исследование, проведенное в 2019 году группой, в которую входила кафедра молекулярной и клеточной спортивной медицины Кельнского немецкого спортивного университета, показало, что у участников, принимавших экдистерон, наблюдалось значительно более высокое увеличение мышечной массы, при этом они улучшили свои жима лежа. Исследование финансировалось Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА) и продемонстрировало значительный дозозависимый анаболический эффект добавки 20-гидроксиэкдизона на спортсменов во время силовых тренировок. Кроме того, недавние исследования выявили, что механизм действия 20-гидроксиэкдизона на мышечные клетки человека заключается в относительно избирательной активации бета-формы рецептора эстрогена, что, как известно, приводит к мышечной гипертрофии7.

Сейчас принято считать, что экдистероиды действуют на человека аналогично анаболическим стероидам, но, предположительно, без андрогенного эффекта, за счет чего их профили безопасности намного выше, чем у анаболических андрогенных стероидов. Кроме того, они, по-видимому, имеют и широкий спектр позитивных «побочных эффектов», которые на данный момент окончательно не определены. Вероятно, экдистероиды могут снижать уровень холестерина и глюкозы в крови, оказывать положительное влияние на печень и ЖКТ за счет увеличения скорости синтеза белка, а также могут оказывать защитное воздействие на нервную ткань.

Множество исследований экдистероидов, дающих такие обнадеживающие результаты, проводится сейчас на животных моделях.

Также экдистероиды используются в биохимических исследованиях в качестве индукторов у трансгенных животных, при этом в животное вводят новый ген, так что его экспрессия находится под контролем введенного рецептора экдизона. Добавление или удаление экдистероидов из рациона животного дает удобный способ включить или выключить вставленный ген.