Экдистероиды – новое слово в медицине

Экдистероиды – так называются стероидные гормоны членистоногих, отвечающие в основном за линьку, развитие и размножение. С недавних пор эта группа веществ обратила на себя внимание медиков. Считается, что у них есть потенциал стать препаратами, стимулирующими заживление, благотворно влияющими на обменные процессы, улучшающими адаптацию и иммунитет.

 

Экдистероиды и фитоэкдистероиды

Экдистероиды известны биологам давно. Еще в 1954 году из 500 грамм куколок тутового шелкопряда было выделено 25 миллиграмм гормонального вещества, похожего на человеческие андрогены и отвечающего, предположительно, за линьку этого насекомого («экдизис» значит «линька»). В 1966 году подобные вещества японские ученые нашли в листьях подокарпуса1. C тех пор наука сильно продвинулась в изучении этой группы молекул, однако ответ на вопрос, каково их место в лечении и профилактике заболеваний у человека, остается открытым.

Термин «экдистероиды» объединяет в себе группу липофильных полигидроксилированных стероидов, сходных с андрогенами и участвующих в жизнедеятельности практически всех живых организмов. Структура экдистероидов сходна и со структурой других стероидных гормонов, помимо половых гормонов: глюкокортикостероидов, витамина D3 и ретиноидов, – что обуславливает особенности их метаболизма.

У насекомых и ракообразных они являются гормонами линьки метаморфоза и диапаузы, у растений выполняют функции защиты от насекомых-вредителей, в организме млекопитающих оказывают анаболический, актопротекторный (то есть способствующий устойчивости организма к физическим нагрузкам без увеличения потребления кислорода и теплопродукции), адаптогенный, антигипергликемический и гиполипидемический эффекты, однако не выявляют свойственного андрогенам воздействия на половую сферу.

На сегодняшний день известно строение около 300 молекул экдистероидов. Они синтезируются в насекомых, ракообразных, нематодах (зооэкдистероиды) и грибах (микоэкдистероиды), а также во всех главных типах высших растений – папоротникообразных, голосеменных и покрытосеменных (фитоэкдистероиды). Ни в одном из видов млекопитающих образование экдистероидов до сих пор не описано.

Зооэкдистероиды и микоэкдистероиды содержатся в членистоногих и грибах в чрезвычайно низких количествах. Химический синтез экдистероидов – осуществим, но весьма дорог, поэтому основным источником их промышленного получения являются растения. К числу важнейших экдистероидсодержащих растений относятся:

  • Rhaponticum carthamoides (левзея сафлоровидная, рапонтикум или маралий корень),
  • Serratula coronata L. (серпуха венценосная),
  • Silene (смолевки),
  • Lychnis (зорьки),
  • Coronaria flos-cuculi L. (горицвет кукушкин),
  • Helleborus purpurascens (морозник красноватый) и ряд других.

Однако биологическая активность проявляется у незначительной части видов, что, скорее всего, связано с присутствием в растениях большого числа слабоактивных или неактивных фитоэкдистероидов.

Из всего многообразия экдистероидов в организме млекопитающих наиболее активны три – понастерон A, муристерон A и экдистерон. Их структурные формулы различаются только количеством и расположением гидроксильных ОН-групп. Биологическая активность других экдистероидов: полиподин B, инокостерон, макистерон – существенно ниже, а у a-экдизона, 2- деоксиэкдизона, 2-деоксиэкдистерона и 22- ацетатэкдистерона отсутствует.

Наиболее известными экдистероидами на сегодняшний момент считают экдизон, туркестерон и 2-дезоксиэкдизон. Эти соединения синтезируются у членистоногих из холестерина, полученного с пищей, при метаболизме его семейством цитохромов Р450.

Также хорошо известен 20-гидроксиэкдизон (экдистерон, 20Е) – основной компонент экдистероидного состава ряда видов растений. 

Все эти четыре экдистероида имеют, в принципе, одни и те же общие свойства, хотя немного различаются по силе действия и эффектам. Туркестерон обладает наиболее выраженными анаболическими свойствами2.

 

Экдизон

В 1954 году А. Бутенандт и П. Карлсон выделили из коконов тутового шелкопряда стероидный гормон а-экдизон, ответственный за линьку. Строение этого гормона было окончательно установлено с помощью рентгеноструктурного анализа в 1965 году. Год спустя было показано, что этот гормон является родоначальником большой группы экдистероидов, контролирующих линьку членистоногих. Так, Наканиси выделил и установил строение другого гормона с аналогичной активностью – экдистерона.

Экдизон является стероидным прогормоном основного гормона линьки насекомых 20-гидроксиэкдизона, который секретируется переднегрудными железами. У дрозофил увеличение концентрации экдизона индуцирует экспрессию генов, кодирующих белки, которые необходимы личинке, и вызывает образование пуфов хромосом (участков высокой экспрессии) в политенных хромосомах.

Экдизон и другие экдистероиды также присутствуют во многих растениях в основном в качестве веществ (токсинов или антифидантов), которые защищают их от травоядных насекомых. Считается, что эти фитоэкдистероиды обладают лечебной ценностью и являются частью растительных адаптогенных средств, таких как кордицепс, однако было показано, что предшественник экдистероидов в растениях обладает цитотоксическими свойствами, а также антиоксидантными свойствами при перекисном окислении липидов3.

 

Экдистерон

20-гидроксиэкдизон (экдистерон или 20E) представляет собой наиболее широко встречающийся в природе экдистероидный гормон, контролирующий линьку и метаморфоз членистоногих. Также широко и в больших количествах он встречается у растений (например, цианотис вага, живучка туркестанская и Rhaponticum carhamoides, также называемый маральим корнем или левзеей сафлоровидной), вероятно, используясь ими для нарушения развития и размножения насекомых-вредителей.

У членистоногих 20-гидроксиэкдизон реализует свои действия, связываясь с рецептором экдизона. Хотя у млекопитающих этот рецептор отсутствует, в лабораторных опытах было доказано, что 20-гидроксиэкдизон может воздействовать на биологические системы млекопитающих (включая человека). Подтвердится ли это в клинических испытаниях и возникнут ли какие-то физиологические эффекты – пока что вопрос к дальнейшим исследованиям.

20-гидроксиэкдизон входит в состав некоторых добавок, направленных на повышение физической работоспособности. Предполагается, что у людей он связывается с геном, кодирующим белок рецептора эстрогена бета (ERβ).

Экдистерон был протестирован на млекопитающих из-за интереса к его потенциальному гипертрофическому эффекту. Было обнаружено, что он увеличивает рост мускулатуры у крыс на том же уровне, что и некоторые анаболические стероиды и SARM S1 (selective androgen receptor modulators, новое поколение препаратов для бодибилдеров, пришедшее на смену традиционным  анаболическим стероидам). Предполагается, что это происходит за счет увеличения содержания кальция, что приводит к активации протеинкиназ и синтезу белка в скелетных мышцах.

 

Туркестерон

Туркестерон – это фитоаналог стероидного гормона насекомых 20-гидроксиэкдизона4.

Он активно исследуется в странах бывшего СССР – вероятно, из-за доступности растения, в котором содержится. Так, в живучке туркестанской содержится 70% туркестерона, остальное представлено другими 13-ю экдистероидами, в том числе 20-гидроксиэкдизоном. Это растение активно используется в народной медицине, но результатов клинических исследований по нему не хватает, чтобы применять его в официальной медицине5.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что туркестерон обладает высокой анаболической активностью, имеет тонизирующие и адаптогенные свойства.

 

Как работают экдистероиды

В организме насекомых экдистероиды необходимы для инициации превращений, происходящих в ходе развития личинки до куколки, и затем до взрослого насекомого. Экдистероиды синтезируются в проторакальных железах под воздействием нейропептидов, вырабатываемых в мозге насекомых.

Процесс взаимодействия экдистероидов со своими рецепторами схематично можно представить в виде трех последовательных этапов. Сначала экдистероиды свободно проникают через липидную клеточную мембрану, взаимодействуют со специфическими рецепторами, что приводит к перестройке молекулы рецепторного белка. На втором этапе гормонорецепторный комплекс активируется за счет образования гетерокомплекса с рецепторами производных витамина А, в частности с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты, что не требуется, например, для других стероидных рецепторов, которые активируются без участия рецептора-партнера и их лигандов. На третьем этапе происходит взаимодействие образовавшегося гетеродимера с регуляторными участками генов. Это короткие симметричные фрагменты ДНК, которые выполняют функции энхансеров, то есть усилителей транскрипции.

Так как у млекопитающих экдистероидных рецепторов нет, сначала предполагалось, что экдистероиды могут для активации использовать витамин D3, но исследования этого не подтвердили.

В 1995 году были предложены три возможных механизма действия экдистероидов6.

1. Встраивание экдистероидов в билипидный мембранный слой, изменение структуры окружающих белков, и, следовательно, изменение их функционирования. Для подтверждения этой теории ученые наблюдали за встраиванием молекул разных экдистероидов в билипидный мембранный слой эритроцитов.

2. Вероятное взаимодействие экдистероидов с определенными мембранными рецепторами, которые активируют механизмы трансдукции. В 2005 году, помимо ядерных рецепторов, у насекомых был идентифицирован мембранный допамин-экдистероидный рецептор, который активируется допамином и экдистероном и связан с G-белком, активация которого может привести к разнообразным способам передачи сигнала, включая активацию аденилатциклазы, фосфолипазы С, фосфодиэстеразы цГМФ, Na+– каналов и К+– каналов, что, в конечном итоге, приводит к клеточному ответу, включая и синтез белка.

В отличие от ядерного экдистероидного рецептора, эффект которого проявляется через некоторое время, необходимое для геномного ответа, G-белковый экдистероидный рецептор может быть ответственен за реализацию быстрых негеномных эффектов. В организме млекопитающих более всего «похож» на допамин-экдистероидный рецептор β2-адренорецептор – но в результате исследований оказалось, что экдистерон не может с ним связываться.

В настоящее время описано более чем 1000 различных рецепторов, взаимодействующих через G-белок с мембранными ферментами. Так как большинство рецепторов до конца не изучено, предполагают, что среди них может находиться и экдистероидный рецептор.

3. Взаимодействие экдистероидов с регуляторным участком рецептора для другой молекулы. Подобным образом экдистерон (при введении в высоких дозах, поскольку молекулы плохо проходят через гематоэнцефалический барьер) оказывает нейромодулирующее действие на ГАМК-рецептор корковых нейронов и нейронов медиального вестибулярного ядра крыс, проявляя антиэпилептическую активность. Связывание одного экдистерона с рецептором не вызывает фармакологического эффекта.

 

Помимо вышеперечисленных возможных механизмов действия экдистероидов в организме млекопитающих, описаны еще некоторые.

Выявлено, что экдистерон способен тормозить развитие кататоксических программ адаптации (активная адаптация гомеостаза, начальные, энергоемкие фазы стресса) и активировать развитие синтоксических программ (пассивная адаптация гомеостаза, поздние фазы стресса, преобладание которых указывает на лучшую выживаемость организма), тем самым уменьшая продолжительность фазы стресса. Синтоксический эффект проявляется активацией антиоксидантных и противосвертывающих механизмов крови, а также подавлением излишне «разбушевавшегося» иммунитета.  Считается, что это достигается благодаря активации гипоталамических М-холинорецепторов и блокаде центральных α-адренорецепторов, потому что в ряде экспериментов над животными фитоэкдистероиды оказывали заметно ослабленное анаболическое действие у животных с нарушенным гормональным фоном, причиненным кастрацией или удалением гипофиза.

Также экспериментально отмечено, что у крыс экдистерон вызывает повышение активности ацетилхолинэстеразы (фермента, разрушающего ацетилхолин, который, в свою очередь, стимулирует М2-холинорецепторы). Если же медикаментозно повысить активность ацетилхолинэстеразы, действие экдистерона на мозг уменьшится.

 

Применение экдистероидов

Хотя 20-гидроксиэкдизон и другие экдистероиды продаются в качестве ингредиентов пищевых добавок для различных видов спорта, особенно бодибилдинга, данные исследований по ним вовсе не так однозначны.

Например, большое исследование 20-гидроксиэкдизона 2006 года пришло к выводу, что прием 30 мг 20-гидроксиэкдизона в день не оказывает существенного влияния на анаболические или катаболические реакции на тренировки, структуру тела или на адаптацию к тренировкам. При этом ряд предыдущих исследований подтверждал наличие у 20-гидроксиэкдизона анаболических свойств.  Относительно свежее исследование, проведенное в 2019 году группой, в которую входила кафедра молекулярной и клеточной спортивной медицины Кельнского немецкого спортивного университета, показало, что у участников, принимавших экдистерон, наблюдалось значительно более высокое увеличение мышечной массы, при этом они улучшили свои жима лежа. Исследование финансировалось Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА) и продемонстрировало значительный дозозависимый анаболический эффект добавки 20-гидроксиэкдизона на спортсменов во время силовых тренировок. Кроме того, недавние исследования выявили, что механизм действия 20-гидроксиэкдизона на мышечные клетки человека заключается в относительно избирательной активации бета-формы рецептора эстрогена, что, как известно, приводит к мышечной гипертрофии7.

Сейчас принято считать, что экдистероиды действуют на человека аналогично анаболическим стероидам, но, предположительно, без андрогенного эффекта, за счет чего их профили безопасности намного выше, чем у анаболических андрогенных стероидов. Кроме того, они, по-видимому, имеют и широкий спектр позитивных «побочных эффектов», которые на данный момент окончательно не определены. Вероятно, экдистероиды могут снижать уровень холестерина и глюкозы в крови, оказывать положительное влияние на печень и ЖКТ за счет увеличения скорости синтеза белка, а также могут оказывать защитное воздействие на нервную ткань.

Множество исследований экдистероидов, дающих такие обнадеживающие результаты, проводится сейчас на животных моделях.

Также экдистероиды используются в биохимических исследованиях в качестве индукторов у трансгенных животных, при этом в животное вводят новый ген, так что его экспрессия находится под контролем введенного рецептора экдизона. Добавление или удаление экдистероидов из рациона животного дает удобный способ включить или выключить вставленный ген.

Примечания

Количество просмотров: 11.
Добавить комментарий