Доза-ответ – как древнегреческая философия повлияла на современную токсикологию
С давних времен медиков интересовала закономерность и особенности ответа организма на вещество в зависимости от его дозы. Вся современная токсикология непосредственно выросла из взглядов таких мыслителей, как Гиппократ, Парацельс и Митридат, однако некоторые аспекты проблемы в то время все же были недоступны для понимания.
Немного о фармакологии
Доза-ответ (или доза-эффект) – одно из основных понятий современных токсикологии и фармакологии. Мы все знаем, что при повышении дозы вещества его эффективность растет, однако зависимость между дозой и эффектом далеко не линейна и учитывает влияние множества факторов. Так, даже человек, далекий от этих наук, понимает, что с повышением дозы можно:
- отравиться лекарством;
- в какой-то момент не получить усиления лечебного воздействия.
И хотя связь между концентрацией лекарственного средства в месте действия и его эффектом более четкая, все равно описать ее не так-то просто. Отдельный раздел фармакологии под названием «фармакокинетика» изучает поступление препарата в организм, его трансформацию и выведение из организма – и все для того, чтобы изучить связь между дозой и ответом! Эффект препарата оценивается не только на уровне всего организма, но даже органа, системы органов, ткани, клетки, молекулы.
Такие оценки – очень важная информация для врачей. Ведь знание зависимости доза-ответ позволяет определить необходимую дозу препарата, кратность его введения, а также так называемый терапевтический индекс, то есть соотношение минимальной токсической и средней эффективной концентраций лекарственного средства в определенной популяции. Терапевтический индекс, в свою очередь, позволяет оценить эффективность и безопасность препарата, потому что, например, если увеличить дозу препарата с малым терапевтическим индексом, есть шанс либо получить отравление (или побочные эффекты), либо сделать терапию неэффективной.
Гиппократ и доза-эффект
Понятие «доза-эффект» было известно с очень давних времен. Это можно понять уже по тому, что эта концепция отражена во многих греческих и римских крылатых выражениях. Так, Гесиод в своей «Гармонии» (8 век до н.э.) утверждает, что «умеренность – есть гармония». Надпись в храме бога медицины Аполлона в Дельфах (600 г. до н. э.) гласит: meden agan, «ничего лишнего», а Клеобул из Линдоса (625–555 гг. до н. э.) утверждает: metron ariston (в классическом русском переводе «Лучше всего – соблюдать меру»). Римский драматург Теренций (190–159 гг. до н. э.) говорил, что «ne quid nimis» (лишнее – враг хорошего), а известный всем Гораций (65–8 г. до н. э.) в «Одах» употреблял поговорку «aurea mediocritas», которую можно перевести как «золотая середина».
Также среди латинских пословиц имеются «in medio virtus» (добродетель в умеренности) и «minima maxima sunt» (наименьшее является наиважнейшим).
Знаменитый древнегреческий врач Гиппократ (460–377 гг. до н. э.) тоже был одним из тех, кто разбирал вопрос зависимости эффекта от дозы. Тысячи лет назад он понял интересную особенность этой связи – ее индивидуальность, то есть зависимость ответа на вводимое вещество от генетических особенностей, внутреннего взаимодействия между различными принимаемыми препаратами или даже различия в рецепторах. В «Corpus Hippocraticum», сборнике сочинений этого великого врача, которые были сведены под единым наименованием в Александрии, описывается индивидуальность болезни, из-за чего необходимо давать «разные лекарства разным больным, ибо сладкие не всем помогают, как и вяжущие, и не все пациенты могут пить одно и то же».
Чтобы сделать медицину более персонализированной1, Гиппократ ориентировался на «конституцию», то есть пытался по телосложению и другим внешним факторам угадать, к каким реакциям и метаболизму склонен человек, как мы сейчас с той же целью опираемся на генетические особенности.
Также он подчеркивал и важность влияния окружающей среды на здоровье человека и фактически заложил основы того, что мы сегодня знаем как эпигенетику – раздел генетики, который изучает, как наше поведение и окружающая среда влияют на работу наших генов. Современные данные четко показывают, что воздействие окружающей среды может усиливать или подавлять определенные гены и, следовательно, влиять и на ответ организма на дозу лекарственного вещества2.
В своем трактате «О воздухах, водах и местностях», написанном в 400 г. до н. э., Гиппократ утверждал, что на появление болезней влияет качество воздуха, воды и пищи, топография земли и образ жизни людей. Также он был одним из первых, кто обнаружил токсическое воздействие свинца на добывающих его рудокопов, то есть, по сути, описал первую профессиональную болезнь.
Олимпийские игры и спортивная фармакология
Как и в наше время, на Олимпийских играх в древности для повышения работоспособности активно использовалась фармакология – другими словами, самый банальный допинг. Уже в 700 г. до н.э. древние греки отлично знали про существование связи между повышенным уровнем тестостерона и силой. Для борьбы с усталостью или травмами широко использовались натуральные стимуляторы и галлюциногенные грибы.
Также отлично греки знали и про баланс между повышением дозы для повышения эффекта от лекарственного средства и риском развития побочного действия. И хотя у них не было шприцев или парентеральных форм гормонов, спортсмены успешно набирали свою дозу допинга, объедаясь сердцами, овечьими яичками и устрицами с целью повышения уровня тестостерона.
Аретей Каппадокийский, древнегреческий врач I века, писал: «Ибо именно семя, обладающее жизненной силой, делает нас мужчинами, горячими, с крепкими руками и ногами, со звучным голосом, энергичными, сильными в мыслях и поступках. … Но если кто-либо воздерживается от излияния семени, то он будет смел, отважен и силен, как дикий зверь, что доказывается примером атлетов, воздерживающихся от семяизвержения. … Таким образом, живая сперма способствует здоровью, силе, мужеству и размножению».
Олимпийцам помогали повара и врачи. Они делились с ними секретами диеты и прописывали зелья – с точной дозировкой, потому что ее превышение могло негативно сказаться на здоровье. Так, в 3 веке до нашей эры спортсмены пытались улучшить свои рекорды с помощью грибов. Филострат, живший около 170–247 гг. н.э., писал, что врачи готовили атлетов к Играм, а повара пекли им специальный хлеб с обезболивающими свойствами, содержащий опий, полученный из мака. В первом веке нашей эры греческие бегуны пили напиток из трав, содержащий экстракты хвоща для увеличения мышечной массы и силы. Также использовались сушеный инжир, лекарства на основе вина, множество трав, стрихнин и галлюциногены.
Царь и токсиколог
Митридат VI Евпатор, он же Митридат Понтийский (132–63 гг. до н. э.) был царем Понтийского государства в Малой Азии и одним из самых серьезных противников, не дававших Риму распространить свое влияние. Воспитанный вместе с персами и греками, он уже в детстве показал свою высокую одаренность не только в науках, но и в воинском деле, а скитания по Малой Армении дополнительно закалили его дух.
Помимо воинских талантов, Митридат известен как пионер клинической токсикологии. Жизнь эллинистических царей того времени была полна опасностей – убить их мог не только враг-чужеземец, но и ближайший родственник, поэтому приходилось постоянно быть настороже. Стремясь помешать политическим противникам отравить себя (о чем пишет, например, Плутарх), Митридат смешивал кровь понтийских уток, мясо которых считалось отравленным, поскольку они употребляли в пищу растения, ядовитые для человека, с веществами, которые в то время были известны как самые «модные» средства для нейтрализации ядов.
Наверное, все мы помним детективный сюжет: герой принимает длительное время малые дозы мышьяка, а потом, когда его действительно пытаются отравить, выживает, потому что его организм стал нечувствительным к этому яду – так вот, впервые этот способ устойчивости к мышьяку опробовал именно Митридат, о чем пишут Дион Кассий, Плиний и Аппиан. Понтийский царь, по сути, открыл один из законов токсикологии, гласящий, что при разделении опасной для жизни дозы вещества на множество мелких порций их прием может не нанести вреда принимающему, поскольку организм успевает восстановиться между приемами.
Однако Митридат экспериментировал не только с мышьяком. Он приучил себя к такому количеству ядов, всю жизнь принимая их согласно особому режиму вместе с «лекарствами», что когда его сын поднял успешный мятеж, не смог даже респектабельно отравиться и вынужден был просить своего спутника зарезать его мечом. Плиний описывает пиры, на которых Митридат потехи ради предлагал каждому присутствующему попытаться испробовать на нем любой яд.
Связано с именем Митридата (хотя и неверно – потому что пионером в этой области был Асклепий, о чем пишет Плиний) и изобретение териака – некого универсального противоядия. Его препарат, получивший название митридатикум, содержал более 50 компонентов, и именно его первым делом бросились искать победившие Митридата враги.
Говорят, митридатикум защищал от яда скорпионов, змей и морских беспозвоночных. После смерти Митридата рецепт его териака был переведен на латынь. И хотя исходная формула митридатикума не сохранилась, отвар Андромаха, Галеновский териак, который был улучшенной версией этого эликсира, дожил до наших дней3.
Митридат также написал книгу о растениях, которые в те времена были самым главным источником токсических веществ. В своем роде он был ревностным исследователем – и даже пытался проводить «клинические испытания» своих ядов и противоядий на заключенных.
Его выводы из экспериментов с мышьяком и другими ядами в малых дозах – ни что иное как токсикологический парадокс, изучаемый до сих пор: смертельно ядовитые вещества могут быть полезными при приеме внутрь в микроскопических дозах. Сейчас считается, что Митридат приобрел устойчивость к отравлению в результате ферментативной активации или метаболических функциональных изменений (митридатизм) при приеме постепенно увеличивающихся сублетальных доз.
На примере мышьяка: небольшое количество мышьяка со временем приводит к выработке печенью ферментов для нейтрализации дозы, которая в обычной ситуации стала бы летальной.
Однако стоит отметить, что митридатизм эффективен не против всех видов ядов. В случае ряда токсических веществ практика долговременного приема их в малых дозах может привести ровно к обратному эффекту – вещество накопится в организме и окажет летальное воздействие.
Помимо митридатизма, царь разработал концепции толерантности, гормезиса и иммунитета.
Толерантность – это сниженная реакция на введенное вещество после его повторного использования. При развитии толерантности для достижения того же эффекта, как у первой дозы, следующие дозы требуется повышать. Толерантность может быть общей – когда все наблюдаемые эффекты воздействия вещества снижаются при его повторном введении, и специфической – когда уменьшается какой-то конкретный эффект.
Понятие «гормезис» (о котором мы еще поговорим) часто употребляется в современной радиологии. Оно означает позитивное воздействие умеренных доз стрессоров, когда негативные эффекты их воздействия еще не проявляются.
Рядом с Митридатовскими экспериментами лежит и концепция АСИТ (аллерген-специфической иммунотерапии), когда многократное пероральное употребление небольших количеств антигена, рассматриваемого как яд или токсин, вызывает устойчивость к самому антигену за счет преимущественно иммунных механизмов.
Это были древние – греческие и не только – основы современной концепции «доза-эффект». В следующей статье мы поговорим о том, как их развили ученые последующих эпох.
