COVID-19 и нервная система: последние данные

Уже второй год медики всего мира отмечают рост неврологической и психиатрической симптоматики после перенесенного COVID-19. До сих пор механизмы повреждения нервной системы оставались дискутабельными, но недавно в журнале «Science» вышла публикация, способная пролить свет на некоторые аспекты этого вопроса1. Мы посчитали необходимым познакомить читателя с ее основными положениями.

COVID-19 и неврология

Хотя коронавирус SARS-CoV-2 считается патогеном, поражающим дыхательные пути, во время острого периода COVID-19 у больных появляется множество психоневрологических симптомов, включая спутанность сознания, инсульт и нервно-мышечные расстройства. Кроме того, такие проблемы, как нарушение концентрации внимания, головная боль, расстройства чувствительности, депрессия и даже психозы, могут сохраняться в течение нескольких месяцев после заражения как часть состояния, которое теперь называется лонг-ковид. Лонг-ковид и острая нейропсихиатрическая симптоматика могут развиться даже у молодых людей, у которых COVID-19 протекает в основном легко.

Патофизиологические механизмы этой проблемы недостаточно хорошо изучены, хотя имеющиеся данные указывают в первую очередь на иммунную дисфункцию, включая неспецифическое нейровоспаление и антинейрональную аутоиммунную дисрегуляцию. Также ученые опасаются, что неврологические осложнения могут развиться и спустя годы после перенесенной инфекции.

С самого начала пандемии медики наблюдали у госпитализированных пациентов помутнение сознания, слабость и головную боль. Такие симптомы, в принципе, могут появляться при любом тяжелом остром заболевании с дыхательными и метаболическими нарушениями. Однако потом появились сообщения об инсультах и остром воспалении либо демиелинизации центральной или периферической нервной системы, которые указали на специфическое поражение сосудов головного мозга и нервной ткани.

По мере того, как число случаев заболевания во всем мире росло, пришлось признать, что SARS-CoV-2 поражает не только дыхательную систему, но и многие другие органы и системы, включая почки, желудочно-кишечный тракт, сердце и мозг.

Нейровоспаление

Неврологические и психиатрические синдромы у пациентов с острым COVID-19 были выявлены в ходе исследований, в ходе которых врачи наблюдали за госпитализированными пациентами. Так, одно британское исследование определило наиболее распространенные неврологические состояния при COVID-19: аносмия (потеря обоняния), инсульт, делирий, воспаление головного мозга, энцефалопатия, первичные психиатрические синдромы и синдромы поражения периферических нервов2.

Разное время их возникновения предполагает, что эти проявления имеют различные патофизиологические механизмы. Например, цереброваскулярные осложнения возникают одновременно с появлением респираторных симптомов или даже предшествуют им, в то время как воспаление головного мозга и поражение периферических нервов проявляются в среднем через 2 недели, что позволяет предположить, что последние могут быть результатом пери- или постинфекционных процессов.

Хотя ученые и предположили вначале, что SARS-CoV-2 может проникать в центральную нервную систему путем миграции через носовую полость и обонятельные пути или через гематоэнцефалический барьер, ПЦР, взятый из спинномозговой жидкости живых пациентов с психоневрологическими проявлениями, почти всегда был отрицательный. А вот данные в пользу иммунной активации и воспаления в ЦНС, которые подтверждают гипотезу о том, что именно эти два процесса и являются основным фактором неврологических осложнений при остром COVID-19, наоборот, были в количестве.

Данные вскрытия также свидетельствуют в пользу иммунной теории: гистопатологические исследования ткани головного мозга пациентов, умерших от острого COVID-19, показывают редкое и незначительное обнаружение РНК или вирусного белка SARS-CoV-2 в головном мозге. Еще более интересно, что обнаруженные инфицированные клетки не окружены скоплениями клеток, участвующих в воспалении (макрофагов, Т-лимфоцитов и т.п.), что позволяет предположить, что присутствие SARS-CoV-2 в ЦНС не вызывает классический вирусный энцефалит.

Исследование образцов спинномозговой жидкости от живых пациентов выявляет нейровоспаление и аберрантные нейроиммунные реакции во время острого COVID-19. Спинномозговая жидкость демонстрирует повышение экспрессии генов, регулируемых интерфероном, в дендритных клетках, а также в активированных Т-клетках и естественных киллерах (NK-клетки). Процесс сопровождается увеличением уровней интерлейкина-1 и интерейкина-12, чего не наблюдается в плазме крови.

Кроме того, в пользу нейровоспаления и нейроиммунных реакций как повреждающего фактора говорят и специфическая для спинномозговой жидкости клональная экспансия Т-клеток и антител, распознающих эпитопы S-белка SARS-CoV-2, а также другие маркеры активации моноцитов и повреждения нейронов, обнаруживаемые во время острой фазы заболевания.

В следующей, подострой фазе у пациентов с тяжелыми проявлениями отмечается снижение интерферонового ответа и маркеры истощения Т-клеток в спинномозговой жидкости.

Вскрытие пациентов с острым COVID-19 показывает инфильтрацию макрофагами, CD8+ Т-лимфоцитами периваскулярных областей и широко распространенную микроглиальную активацию по всему мозгу. Анализ отдельных клеток ткани головного мозга также подтвердил инфильтрацию CD8+ Т-лимфоцитов и активацию микроглии без признаков обнаружения РНК SARS-CoV-2 в клетках паренхимы головного мозга.

Ученые считают, что эти характерные для SARS-CoV-2 генерализованные иммунные реакции, происходящие в центральной нервной системе, могут свидетельствовать о преходящей инфекции головного мозга на очень ранней стадии COVID-19 или о низких концентрациях вирусного антигена в ЦНС.

Сосудистая дисфункция

Способствует ли обширная сосудистая дисфункция развитиям неврологических осложнений при COVID-19? Острый COVID-19 связан с повышенным риском инсульта по сравнению с гриппом аналогичной тяжести, даже после поправки на наличие факторов риска инсульта. Цереброваскулярные проблемы во время острого COVID-19 часто возникают у людей с предрасположенностью к сосудистым заболеваниям (например, в пожилом возрасте и с наличием заболеваний сердечно-сосудистой системы). У пациентов с COVID-19 и инсультом также обнаруживаются увеличение в крови маркеров сосудистого воспаления, тромбозы и инфаркты в других тканях, что позволяет предположить, что эндотелиальное воспаление и коагулопатия способствуют развитию этих осложнений.

Системные сосудистые нарушения обнаруживаются при тяжелом течении острого COVID-19 и могут способствовать проявлениям полиорганной недостаточности и системного воспаления у пациентов, находящихся в реанимации. Вполне вероятно, что малозаметные формы генерализованной сосудистой дисфункции, включая тромботическую микроангиопатию (микроскопические тромбы) в головном мозге, могут приводить к неврологическим симптомам даже при отсутствии клинически выраженного инсульта. Кроме того, магнитно-резонансное исследование ткани головного мозга демонстрирует повреждение микрососудов в структурах, которые, вероятно, связанны с неврологическими проявлениями COVID-19, что согласуется с активацией эндотелия и обширным поражением сосудов, наблюдаемым в других органах.

Лонг-ковид и другие постинфекционные состояния

С самого начала пандемии COVID-19 пациенты описывали длительное сохранение симптоматики после окончания острого периода инфекции, что теперь называется термином «лонг-ковид». Эта симптоматика часто представлена преобладающими в клинической картине неврологическими и психиатрическими проявлениями, типа нарушением памяти, концентрации и способности выполнять повседневные задачи, частыми головными болями, изменениями кожной чувствительности, вегетативной дисфункцией, непреодолимой усталостью, а в тяжелых случаях – также бредом и паранойей.

Многие люди с лонг-ковидом, проявляющимся неврологической симптоматикой, моложе 50 лет и до заражения были здоровы и активны, что говорит нам, что проблема касается не только пожилых и стариков. Примечательно, что большинство из таких страдающих лонг-ковидом пациентов «младше пятидесяти» не требовали госпитализации во время острой фазы заболевания. COVID-19 протекал у них даже не в форме средней тяжести, а легко.

Также показательно, что многие симптомы лонг-ковида аналогичны симптомам миалгического энцефаломиелита (или синдрома хронической усталости, как мы больше привыкли его называть), который также считается синдромом, возникающим после перенесенной инфекции. Поскольку патофизиология синдрома хронической усталости плохо изучена и не существует эффективных методов его лечения, вполне вероятно, что открытия, которые ученые сделают при изучении лонг-ковида, смогут также оказаться полезными и пациентам с СХУ.

Еще одна схожесть – частичное совпадение симптомокомплекса и с симптомами, которые остаются после перенесенной болезни Лайма (клещевой боррелиоз), что позволяет предположить, что в основе этих заболеваний могут лежать общие факторы восприимчивости хозяина.

Разнообразие симптомов лонг-ковида и трудности в установлении того, какие симптомы являются следствием инфекции, а какие – результатом ухудшения ранее существовавших или случайных совпавших по времени патологий, создают огромные проблемы для понимания механизмов этого состояния и подходов к лечению. Однако все же есть ряд исследований, позволяющих сделать определенные выводы относительно ряда патологических изменений.

Так, на сегодня известно, что после задокументированного или подозреваемого COVID-19 у многих переболевших сохраняется симптоматика (включая выраженные нейропсихиатрические синдромы) в течение 7 месяцев. Также британским когортным исследованием выявлены очаговые области атрофии головного мозга у людей после задокументированного COVID-19 по сравнению с параллельной группой без COVID-19, а позитронно-эмиссионная томография в другой группе исследований показывают снижение метаболической активности в головном мозге у людей с лонг-ковидом3.

Однако патофизиология, приводящая к этим симптомам и изменениям в головном мозге, до сих пор неизвестна. Выводы, которые делают ученые, основаны на том, как ведет себя нервная система во время острой фазы COVID-19. На данный момент это выглядит приблизительно так.

Механизмами, вызывающими неврологические и психиатрические нарушения, считают: остаточную иммунную активацию или стойкие аутоиммунные нарушения, постоянную активацию эндотелия или сосудистую дисфункцию, а также остаточные явления повреждения, накопленные во время острой фазы заболевания.

Отдаленные эффекты

Наблюдения за нейровоспалением и повреждением нейронов при остром COVID-19 у взрослых свидетельствуют в пользу того, что перенесенная инфекция может ускорить или спровоцировать развитие в будущем нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

Пока нет информации о том, как перенесенный в легкой форме COVID-19 влияет на неврологический статус детей, однако та часть юных пациентов, у которой развился т.н. мультисистемный воспалительный синдром (MIS-C), из-за обширной активации эндотелия, часто захватывающей и головной мозг, подвергаются и большему риску развития неврологических осложнений.

В свете всего изложенного очень важно найти, какие особенности организма человека делают его уязвимыми для развития психоневрологической симптоматики. В первую очередь ученые подозревают нарушения регуляции иммунитета, поэтому поиск движется в нескольких направлениях:

определение особенностей иммунного статуса пациентов с лонг-ковидом и без него;
анализ эффективности проведения антивирусной или направленной на иммунитет терапии в плане количества исходов в лонг-ковид; и
эффективность вакцинации против COVID-19 в плане снижения случаев лонг-ковида у пациентов с легким и среднетяжелым течением прорывной инфекции.

На данный момент все эти три вопроса не имеют ответов с высокой степенью достоверности.