Что такое биомаркеры?
Биомаркер (ранее также биологический маркер) – относительно новое понятие в современной медицине. Под этим термином понимают какой-либо параметр человеческого тела, который поддается достоверному измерению и по которому можно узнать что-либо о состоянии здоровья пациента – о наличии или отсутствии соматического заболевания и психологического расстройства или реакции на лечение. Также, опираясь на биомаркеры, можно разработать новые препараты1.
Для чего используют биомаркеры
Классическим примером биомаркера является уровень сахара в крови для сахарного диабета, а по снимкам головного мозга можно судить о прогрессировании рассеянного склероза, однако только этими ситуациями применение биомаркеров не ограничивается.
Так, в частности, биомаркеры можно использовать для измерения обычных биологических процессов в организме (частоты сердечных сокращений, давления, температуры) и определения степени развития заболевания.
Примерами могут служить:
- Биологические вещества (т.н. «биохимия крови»). Типичный пример – ферменты, уровни которых часто используются с диагностической целью при онкологии.
- Генетические изменения (ДНК).
- Снимки магнитно-резонансной томографии или рентген.
Европейское агентство по лекарственным средствам дает следующее определение биомаркерам:
«Тесты, которые можно использовать для наблюдения за деятельностью организма и развитием заболеваний у людей и животных. Они могут быть использованы для прогнозирования реакции пациента на лекарственное средство или для выявления у пациента определенного заболевания или вероятности его возникновения».
Исходя из этого определения, можно понять, что биомаркеры могут использоваться как в диагностических (есть ли у пациента определенное заболевание), так и в прогностических целях (каким образом пациент будет отвечать на лечение)2.
Также биомаркеры можно распределить на:
- анатомические (например, при эндокардите биомаркерами прогнозирования риска эмболии и необходимости хирургического лечения служит размер патологических вегетаций),
- генетические (например, HLA-B57 применяется как биомаркер для прогнозирования аллергической реакции человека на препарат абакавир),
- биологические или микробиологические (наличие патогена во взятом материале),
- физиологические (повышенная температура тела как показатель инфекции),
- упомянутые выше биохимические.
Особо перспективным в рамках развития индивидуализированной медицины как высшего проявления доказательной медицины является использование биомаркеров для выявления пациентов, наиболее подходящих для лечения. Так, например, геномные биомаркеры можно применять для выявления пациентов, имеющих конкретный вариант или степень развития заболевания, а также для исключения пациентов, у которых имеется повышенный риск возникновения серьезных побочных эффектов на предполагаемое лечение. Примером может служить лечение меланомы ингибиторами киназ – так, состояние пациента может ухудшиться, если в опухоли нет определенной мутации в гене BRAF.
Ограничения биомаркеров
Для того чтобы на биомаркер можно было с уверенностью ориентироваться, он должен быть достоверным – то есть определяться только при этом состоянии, быть связанным со степенью его развития, быть удобным для замера и недорогим (в идеале). Однако добиться этого можно не всегда.
Так, например, количество лейкоцитов в виде лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (то есть с увеличением количества незрелых форм гранулоцитов) – классический эталон для диагностики инфекционного процесса бактериальной природы. Но его применение в качестве маркера для начала или прекращения антибиотикотерапии ограничено проблемой низкой специфичности и неспособности дифференцировать воспаление и инфекцию, потому что, кроме бактериальных инфекций, масса других состояний точно так же могут сопровождаться лейкоцитозом, и принятие решения о назначении антибиотикотерапии только на основании отсутствия или наличия лейкоцитоза привело бы к чрезмерному (или недостаточному) использованию антибиотиков.
Повышение давления сопровождает не только эссенциальную, но и множество других, в том числе симптоматических, форм гипертензии; повышение холестерина может наблюдаться при атеросклерозе и болезни печени и желчного пузыря; и так далее.
Таким образом, для внедрения в клиническую практику биомаркер должен обладать следующими свойствами:
- низкая стоимость,
- доступность (в идеале – возможность использования в виде ургентных тестов «у постели больного»),
- короткий период лабораторной обработки и
- высокие чувствительность и специфичность.
Увы, это портрет «идеального» биомаркера, которого на сегодняшний момент не существует.
«Классическим» примером вилки «дорого – информативно» служит конфликт между СРБ и прокальцитонином. Оба этих биомаркера широко используются для диагностики инфекционного процесса. C-реактивный белок (СРБ) представляет собой острофазовый белок воспаления, который дешев в определении и может применяться в виде ургентного теста «у постели больного». Но, например, недавний Кокрейновский обзор показал, что использование CРБ в качестве ургентной диагностики для решения о назначении антибиотиков при лечении острых респираторных инфекций, несмотря на снижение «лишних» случаев назначения антибиотика, не дает сделать это с высокой достоверностью2.
В противовес этому, прокальцитонин (ПКТ), предшественник гормона кальцитонина, – биомаркер с более высокой специфичностью в плане диагностирования бактериальных инфекций, он прекрасно показал себя для, например, индивидуализации лечения у пациентов, находящихся в критическом состоянии, и как прогностический маркер смертности от всех причин у пациентов с сепсисом. Его особенностью является возможность различать инфекционные и неинфекционные причины воспаления, однако высокая стоимость и невозможность использования в качестве ургентного теста не дают масштабно использовать этот маркер.
Биомаркеры при разработке медицинских препаратов
Еще одним способом применения биомаркеров, о котором мы знаем гораздо меньше, чем о вышеперечисленных вариантах клинического использования, является их применение для разработки медицинских препаратов. В этом случае преследуются две основные цели:
- Оптимизация процессов разработки медицинского препарата.
- Адаптация лечения под индивидуальные случаи.
В случае оптимизации в первую очередь имеется в виду достижение т.н. «суррогатных конечных точек», то есть альтернативного способа измерения результатов лечения, если измерить реакцию пациента на лечение непосредственным образом не представляется возможным1.
Использование биомаркеров в качестве суррогатных конечных точек имеет ряд преимуществ:
- их можно измерять на более ранних этапах, более легкими способами или чаще;
- на них могут оказывать меньшее воздействие другие виды лечения, уменьшается размер необходимой выборки, что позволяет исследователям принимать более оперативные решения;
- уменьшение этических проблем, возникающих при проведении исследования.
Так, например, если ранее исследования тяжелых инфекционных заболеваний с неблагоприятным прогнозом (СПИД и т.п.) основывались на достижении таких клинических конечных точек, как прогрессирование заболевания и/или выживаемость пациентов, то замена их на суррогатную конечную точку с использованием биомаркеров (например, уровень CD4 лимфоцитов и изменение уровня вируса в крови) позволяет быстрее отказаться от экспериментального лечения, если оно вредит пациенту. Таким образом, применение биомаркеров помогает совершенствовать процесс мониторинга испытаний и остановить бесперспективные исследования на ранних стадиях.
Биомаркеры применяются фактически на всех стадиях разработки медицинского препарата – как на стадии поиска доказательности концепции и поиска пациентов, которые могут принять участие в клинических испытаниях, так и на последней, третьей фазе подтверждающих испытаний, где они часто сочетаются с интерпретацией достижения клинических конечных точек.
Биомаркеры способны серьезно ускорить проведение РКИ, поскольку позволяют обнаружить воздействие исследуемого лекарства или метода лечения раньше и чаще, чем достижение клинических конечных точек.
К примеру, при исследовании лечения псориаза на ранних стадиях клинического испытания в качестве маркеров были использованы эпидермальная толщина (толщина верхнего наружного слоя кожи) и уровень активности нескольких генов. Оба параметра были измерены с использованием образцов ткани и позволили значительно ускорить анализ производимого лекарственным средством воздействия.
Способны ускорить биомаркеры и выдачу регистрационного свидетельства, поскольку препарат, у которого обнаружено положительное действие, можно утвердить в более сжатые сроки на основе информации, полученной подобным образом.
Также во время разработки новых медицинских препаратов обычно обнаруживается и используется потом множество новых биомаркеров.
Проблемы биомаркеров
Проблемы, возникающие при использовании биомаркеров, можно разделить на трудности технического, законодательного и этического характера.
К техническим трудностям следует отнести необходимость научно подтверждать возможность биомаркера обеспечить достаточный уровень достоверности, надежности, точности и конкретности. Особенно это касается инновационных исследований 3-й фазы, когда пациенту требуется сопровождающая диагностика, которая предполагает использование новой платформы или набора для тестирования, что влечет за собой использование информационных технологий, которые также необходимо проконтролировать и проверить на достоверность и клиническую целесообразность.
К законодательным трудностям относятся, в первую очередь, определения понятий «биомаркер» и «суррогатная конечная точка», которые не являются взаимозаменяемыми понятиями, а также тот факт, что нормы, регулирующие использование биомаркеров при разработке медицинских препаратов, все еще разрабатываются. Для того, чтобы использовать биомаркер как суррогатную конечную точку, необходимо провести исследование для оценки прямого соотношения биомаркера с развитием заболевания, полученным лечением с важной клинической конечной точкой.
Проверка биомаркеров на соответствие нормативам может оказаться сложным и дорогостоящим процессом. Особенно много нюансов возникает, когда биомаркер предполагается использовать в качестве суррогатной конечной точки. В таких случаях необходимо проведение отдельного клинического исследования, направленного на установление связи между биомаркером и клинической конечной точкой.
Этические трудности представлены проблемой хранения и использования образцов человеческих тканей и личных медицинских данных.
На данный момент «идеальный» биомаркер существует только в теории, путь к нему еще лишь только начат. Поэтому каждый раз, используя биомаркер для диагностики или контроля лечения, врач должен помнить о том, что дополнять его необходимо клиническими данными и всеми другими доступными диагностическими средствами.
