Болезнь Лайма – возвращение вакцины

История изучения болезни Лайма насчитывает около 150 лет исследований, но вопросы адекватного лечения и вакцинопрофилактики до сих пор остаются предметом дискуссий. В 1998 году GlaxoSmithKline выпустила на рынок вакцину против болезни Лайма под названием LYMErix, но уже через четыре года она была снята с производства. Основой отзыва вакцины послужило в основном социальное давление.  Выход LYMErix с рынка привел к  пробелу в профилактике болезни Лайма на десятилетия. Только недавно в этой области наметился определенный прорыв.

Перспективы профилактики

После снятия LYMErix с производства профилактика болезни Лайма ограничивалась мерами индивидуальной защиты (репелленты, одежда, проверка на клещей) и ранним лечением антибиотиками. Однако рост заболеваемости в США и Европе стимулировал новые исследования вакцин. Их разработка не была легкой – генетическая вариабельность боррелий, необходимость защиты в разных регионах мира и, соответственно, от различных подвидов возбудителя, а также общественный скептицизм, унаследованный от истории LYMErix, и по сей день серьезно осложняют работу исследователей.

Основной мишенью для новых вакцин считаются шесть серотипов белка OspA, имеющиеся у Borrelia burgdorferi и европейских видов, такие как B. afzelii и B. garinii, что делает вакцины этого типа потенциальными фаворитами вакцинальной гонки, так как они могут в перспективе защитить не только от американских, но и от европейских клещей.

Современные исследования также изучают другие и антигены, помимо OspA, –  такие как OspC или белки, экспрессируемые Borrelia в организме человека, чтобы создать вакцины с более широким спектром действия. Кроме того, разработки в области мРНК-вакцин, вдохновленные успехом вакцин против COVID-19, также рассматриваются потенциально могущие привести к созданию новых платформ для профилактики болезни Лайма. Однако эти разработки в данный момент находятся на ранних этапах1.

Параллельно с традиционными подходами в виде вакцинами изучаются и альтернативны – например, моноклональные антитела для пассивной иммунизации. Так, в 2022 году в Science Translational Medicine была опубликована работа, описывающая антитело, которое может обеспечивать защиту от Borrelia burgdorferi в течение нескольких месяцев после однократной инъекции. Такой подход может стать вариантом для сезонной защиты в эндемичных районах2.

VLA15

В текущий момент лидирующей среди вакцин, нацеленных на поверхностный белок OspA, считается вакцина VLA15, разработанная французской компанией Valneva в сотрудничестве с Pfizer.

VLA15 – это мультивалентная субъединичная рекомбинантная вакцина, находящаяся на финальной стадии клинических испытаний. Она охватывает шесть серотипов OspA (ST1–ST6), что делает ее универсальной для регионов Северного полушария, где болезнь Лайма является эндемичной. Ее механизм действия схож с LYMErix, однако при этом VLA15 модифицирована для снижения риска аутоиммунных реакций (модификация OspA в VLA15 исключает эпитоп, гомологичный человеческому белку LFA-1, что снижает теоретический риск аутоиммунных реакций, вызвавших споры вокруг LYMErix).

Также отличием от LYMErix является и мультивалентность (LYMErix была моновалентной и защищала только против B. burgdorferi ST1).

Различия вакцин можно представить в виде сводной таблицы.

VLA15 стимулирует иммунную систему вырабатывать антитела против OspA, поверхностного белка, экспрессируемого Borrelia в кишечнике клеща (Ixodes scapularis в США, Ixodes ricinus в Европе). Антитела блокируют OspA, предотвращая выход бактерии из клеща в организм человека во время укуса. Для повышения иммуногенности вакцина содержит адъювант  –  гидроксид алюминия, который усиливает иммунный ответ3.

VLA15 – единственная вакцина против болезни Лайма, находящаяся сейчас в активной клинической разработке. Ее исследования даже получили статус ускоренного рассмотрения (так называемый «Fast Track») от FDA в июле 2017 года4. Ожидается, что вакцина может быть лицензирована к 2026 году, если испытания пройдут успешно5.

Свои изыскания Valneva начала в начале 2010-х годов, сосредоточившись на создании мультивалентной вакцины, способной защитить от всех основных серотипов Borrelia. В апреле 2020 года компания заключила соглашение о сотрудничестве с Pfizer, которое было обновлено через 2 года, и тем обеспечила финансовую поддержку для своих клинических испытаний.

Исследования начались с предклинических испытаний на животных, которые показали, что VLA15 вызывает высокий уровень защитных антител против всех шести серотипов OspA и предотвращает заражение Borrelia при искусственном заражении через клещей. Эти данные подтвердили потенциал вакцины для широкого применения в Северной Америке и Европе6.

Первая фаза испытаний на людях, в которой тестировались различные дозовые комбинации VLA15, продемонстрировала хорошую переносимость для всех исследуемых доз. Наиболее сильный иммунный ответ наблюдался при дозах 48 мкг и 90 мкг с адъювантом. Также были выявлены антитела против всех шести серотипов OspA, что подтвердило мультивалентность вакцины7.

Фаза II, начавшаяся в 2019 году и закончившаяся в 2023 году, включала три исследования: VLA15-201, VLA15-202 и VLA15-221, которые оценивали дозировку, схемы вакцинации и иммуногенность у взрослых и детей.  В результате доза 180 мкг по схеме 0–2–6 месяцев показала наивысший уровень антител (сероконверсия >90% для всех серотипов). Побочные эффекты в виде боли в месте инъекции, миалгии и усталости были легкими или умеренными, серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Бустерная доза через 12 месяцев усиливала иммунный ответ, особенно у пожилых (50–65 лет).

В оценке безопасности и иммуногенности у детей, а также при сравнении двух- и трехдозовых схем вакцинации обнаружилось, что у детей наблюдался более сильный иммунный ответ, чем у взрослых, особенно при использовании трехдозовой схемы. При этом безопасность вакцинации детей была такая же, как и у взрослых89.

На данный момент вакцина находится в третьей фазе клинических испытаний, которая началась в августе 2022 года. В исследовании участвуют 9437 человек (в том числе – дети от 5 лет) из эндемичных регионов США, Канады и Европы. Целью третьей фазы является оценка эффективности вакцины (предотвращение клинически выраженной болезни Лайма), ее безопасности, иммуногенности и т.д.

Первичная серия вакцинации завершена в июне 2024 года, участники отслеживаются до конца сезона клещевой активности 2025 года. Первые данные ожидаются к концу 2025 года. 

Стоит упомянуть, что третья фаза исследования столкнулась с проблемой: в феврале 2023 года около половины участников в США были исключены из-за нарушений протокола сторонним оператором испытаний, но инспекция Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств или Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в октябре 2023 года не выявила нарушений, и набор участников был завершен в декабре 2023 года10. 

Также продолжаются дополнительные исследования профиля безопасности у детей 5–17 лет. Набор в соответствующее  испытание завершен в июне 2023 года, результаты ожидаются в 2025 году11. 

Кроме того, Valneva и Pfizer изучают возможность адаптации VLA15 для других регионов (например, Азии) и оценивают долгосрочную защиту после бустерных доз. 

Если испытания фазы III подтвердят эффективность, VLA15 станет первой вакциной против болезни Лайма за более чем 20 лет, однако ее принятие обществом после истории с LYMErix зависит, как полагают наблюдатели, от прозрачной и адекватной коммуникации.

Примечания

• 1. Lyme disease vaccines: New perspectives and challenges
• 2. Blocking Borrelia burgdorferi transmission from infected ticks to nonhuman primates with a human monoclonal antibody
• 3. The novel Lyme borreliosis vaccine VLA15 shows broad protection against Borrelia species expressing six different OspA serotypes
• 4. Lyme Disease - VLA15
• 5. The novel Lyme borreliosis vaccine VLA15 shows broad protection against Borrelia species expressing six different OspA serotypes
• 6. Design and development of a novel vaccine for protection against Lyme borreliosis
• 7. Safety and immunogenicity of a novel multivalent OspA-based vaccine candidate against Lyme borreliosis: a randomised, phase 1 study in healthy adults
• 8. Valneva Announces Publication of Lyme Disease Phase 2 Trials in the Lancet Infectious Diseases
• 9. Valneva and Pfizer report positive data from trial of Lyme disease vaccine booster
• 10. Phase 3 VALOR Lyme Disease Trial: Primary Vaccination Series Completion
• 11. Pfizer and Valneva Complete Recruitment for Phase 3 VALOR Trial