Болезнь Лайма – а можно ли без вакцин?

Болезнь Лайма (клещевой боррелиоз) – серьезная угроза общественному здравоохранению. Так, в США, согласно данным CDC, ежегодно регистрируется около 30000 – 40000 только подтвержденных случаев болезни Лайма (реальная заболеваемость оценивается на порядок выше), при этом за последние семь лет наблюдается рост заболеваемости более чем на треть, а в Европе, помимо более высокой заболеваемости, фиксируется еще и расширение ареале клещей, могущих быть разносчиком заразы1 2.

В то же время, вакцинация от этой болезни все еще не осуществляется. Первая вакцина против клещевого боррелиоза, выпущенная в 1998 году GlaxoSmithKline, уже через четыре года была снята с производства под влиянием общественного давления, а вторая, VLA15, – все еще находится в стадии клинических испытаний. Кроме того, многие исследователи считают, что, хотя при разработке VLA15 были учтены недостатки вакцины-предшественника и, кроме того, существенно расширен спектр защиты, ее успех возможен лишь при адекватной социальной коммуникации разработчиков и региональных институций здравоохранения3.

Помимо этих проблем, существуют определенные ограничения антибиотикотерапии. Так, традиционное лечение антибиотиками (доксициклин, амоксициллин, цефуроксим) не всегда эффективно, особенно при так называемом «постлаймовском синдроме» или на поздних стадиях. Поэтому неудивительно, что параллельно с разработкой вакцин медицинская наука продолжает искать альтернативные методы борьбы с этим заболеванием.

Возможная альтернатива

Альтернативные методы борьбы с болезнью Лайма, особенно с использованием моноклональных антител и других современных подходов, активно исследуются в западной научной литературе. Основное внимание уделяется преэкспозиционной профилактике (доконтактная профилактика, ПрЭП, PrEP – метод использования ряда лекарственных препаратов, которые принимают лица из группы риска, чтобы предотвратить заражение; известна благодаря разработке подходов профилактики ВИЧ-инфекции), моноклональным антителам, новым антибиотикам и иммуномодуляторам, использованию стволовых клеток.

Мы дадим краткий обзор наиболее актуальных из этих методик.

Доконтактная профилактика

Принципы доконтактной профилактики ПрЕП известны еще со времен разработки средств борьбы с ВИЧ-инфекцией. Лица из группы риска (например, наркоманы) принимали один раз в день одну таблетку, содержавшую тенофовир 300 мг или эмтрицитабин 200 мг, на протяжении приблизительно 90 дней. Такой профилактический прием антиретровирусных препаратов значительно снижал риск возможного заражения ВИЧ.

В случае болезни Лайма ПрЕП использует человеческие моноклональные антитела, специфичные к белку боррелии OspA, для предотвращения передачи возбудителя от клеща к человеку. Антитела связываются с OspA на поверхности бактерии в кишечнике клеща, нейтрализуя Borrelia burgdorferi до или во время передачи через укус клеща.

Lyme PrEP разработан MassBiologics (Университет Массачусетса). В отличие от вакцин, которые стимулируют иммунную систему для выработки антител, Lyme PrEP обеспечивает немедленную защиту путем введения готовых антител.

Исследования начались в 2016 году, когда одно испытание показало, что антитела (например, HuMabs 221-7, 857-2, 319-44, 212-55) эффективно предотвращали передачу боррелий у мышей, демонстрируя боррелиацидную активность в лабораторных условиях против трех видов этих бактерий. Антитело 221-7 оказалось наиболее эффективным.

В 2021 году началась фаза I клинических испытаний Lyme PrEP, предназначенных для оценки безопасности и фармакокинетики антитела у людей. Нынешние исследования нацелены, в первую очередь, на определение того, как долго антитела сохраняются в кровотоке, чтобы определить частоту инъекций (предположительно – ежегодно перед сезоном активности клещей). Предварительные данные подтверждают немедленную защиту и 100% эффективность (на мышиной модели).

Преимуществами подобного метода являются немедленно развивающаяся защита, отсутствие необходимости в длительной вакцинации, минимальный риск аутоиммунных реакций. Однако метод имеет и существенные ограничения, в первую очередь – финансовые. Так, стоимость моноклональных антител, используемых при других заболеваниях, может достигать ста тысяч долларов в год. Кроме того, использование моноклональных антител предполагает постоянные инъекции4 5.

ДНК-кодированные моноклональные антитела

ДНК-кодированные моноклональные антитела (DMAbs) представляют собой еще одну методику с использованием антител. Однако в этом случае вместо введения готовых антител используется ДНК, кодирующая анти-OspA антитела, которая доставляется непосредственно в клетки человека – например, способом под названием «электропорация», который предполагает создание пор в бислойной липидной мембране под действием электрического поля (метод используется в биотехнологии для внедрения макромолекул в клетки млекопитающих, бактерий или растений, а также в медицине, косметологии и промышленности). После этого клетки сами производят антитела.

Эта технология находится на ранней стадии, но может стать альтернативой Lyme PrEP, особенно в бедных странах, поскольку уже сейчас ясно, что он будет дешевле, плюс требует менее частого введения препарата.

Примером изысканий, обосновывающих методику ДНК-кодированных антител, является исследование 2019 года, которое показало, что DMAbs обеспечивают стерилизующий иммунитет у мышей против боррелий, предотвращая передачу через клещей6.

Моноклональные антитела для лечения заболевания

Хотя основное внимание уделяется профилактике, моноклональные антитела также исследуются и как возможное средство лечения активной инфекции или постлаймовского синдрома. Например, антитела, нацеленные на OspC или другие антигены, экспрессируемые боррелией в организме человека, могут нейтрализовать бактерию или ее токсины.

Исследование 2022 года показало, что моноклональное антитело, специфичное к Borrelia burgdorferi, предотвращает передачу заболевания от клещей к приматам и потенциально может использоваться для лечения ранних проявлений инфекции. Антитело эффективно нейтрализовало бактерию в кровотоке, что указывает на возможность применения подобного средства в комбинации с антибиотиками7.

Ограничения подобного метода связывают с неопределенными перспективами применения моноклональных антител при постлаймовском синдроме, так как медицине до сих пор не известно,

связаны ли симптомы с персистирующей инфекцией или аутоиммунными процессами (к тому же часть авторов до сих пор отрицает наличие этого синдрома при клещевом боррелиозе).

Новые антибиотики

Хотя на данный момент основой терапии болезни Лайма являются такие антибиотики, как доксициклин, амоксициллин или цефуроксим, ученые до сих пор ищут новые антимикробные соединения с антиборрелиозной активностью – например, для борьбы с персистирующими формами бактерий, которые могут, в том числе, быть причиной постлаймовского синдрома.

К новым разработкам относят два основных препарата.

1. Азлоциллин.

Азлоциллин – это одобренный FDA антибиотик, который показал способность полностью уничтожать Borrelia burgdorferi в лабораторных условиях и в опытах на мышиной модели, включая персистирующие формы, устойчивые к стандартным антибиотикам (например, доксициклину).

Мышиная модель показала эффективность при 7-, 14- и 21-дневных курсах, а также меньшую токсичность по сравнению с другими антибиотиками. Сейчас планируются клинические испытания для оценки применения у людей8.

2. Гигромицин A.

Гигромицин A – это антимикробное соединение, выделенное из Streptomyces hygroscopicus, которое избирательно уничтожает Borrelia burgdorferi, но минимально вредит микробиому кишечника по сравнению с эталонным доксициклином. Исследование 2021 года продемонстрировало, что гигромицин A устраняет инфекцию у мышей, включая пероральное введение через приманку. Считается, что этот препарат может быть перспективным для лечения и экологической профилактики (например, уничтожение боррелий в их естественных резервуарах)9.

Иммуномодуляторы и борьба с аутоиммунными аспектами

Одной из гипотез, объясняющих возникновение постлаймовского синдрома, считается теория о нарушенном иммунном балансе, в том числе – возникновение аутоиммунных реакций, вызванных молекулярной мимикрией боррелий под человеческие белки.

Ученые полагают, что в этом случае могу помочь иммуномодуляторы. Исследования движутся в нескольких направлениях:

1. Модуляция нейтрофильных хемокинов.

Исследования показывают, что нейтрофильные хемокины, такие как CXCL1, играют роль в развитии артрита и поражений сердца при болезни Лайма. Подавление этих хемокинов может предотвратить хроническое воспаление.

Так, обзор 2023 года показал, что модуляция врожденного и приобретенного иммунного ответа с помощью малых молекул может дополнять антибиотикотерапию, предотвращая переход заболевания в постлаймовский синдром. Конкретные препараты пока не тестировались, но это направление активно изучается10.

2. Антитела против аутоиммунных маркеров.

Исследования 2018 года выявили аутоантитела против гамма-энолазы (нейронального фермента) у пациентов с постлаймовским синдромом, которые могут нарушать гликолиз в нервных клетках, вызывая неврологические симптомы. Моноклональные антитела, блокирующие такие аутоантитела, могут смягчить симптомы.

На данный момент клинические испытания, подтверждающих эффективность этого метода, отсутствуют, но это направление считается перспективным – особенно для коррекции неврологических проявлений постлаймовского синдрома10.

Другие инновационные подходы

Также перспективным считается такое направление, как метаболические биомаркеры и протеомика (наука о протеоме, изучающая протеины (белки) в целом и их структуру и функции в частности).

Исследования метаболических биомаркеров и протеомных профилей направлены на улучшение диагностики и мониторинга лечения. Например, протеомика может выявить маркеры активной инфекции или постлаймовского синдрома, а метаболиты в сыворотке – указать на успешность или неуспешность терапии.

В 2020 году NIAID поддержал исследования, показавшие, что такие биомаркеры, как, например, метаболиты, связанные с воспалением, появляются раньше антител и могут использоваться для ранней диагностики и оценки эффективности лечения. Это может стать дополнением для таких методов лечения, как терапия моноклональными антителами или антибиотиками11.

Еще одним инновационным методом является иммуно-ПЦР – сверхчувствительный метод выявления антигенов, основанный на их специфичном взаимодействии с антителами и выявлении этого взаимодействия при помощи полимеразной цепной реакции, по сути – комбинация ПЦР и иммуноферментного анализа для повышения чувствительности диагностики ранней болезни Лайма. Этот метод потенциально может использоваться для мониторинга эффективности моноклональных антител или новых антибиотиков.

Например, по результатам исследования 2022 года сообщалось о многообещающих результатах иммуно-ПЦР, который выявляет антитела к боррелиям с большей чувствительностью, чем стандартные тесты12.

Наконец, последним (но не менее интересным) направлением является использование стволовых клеток. Сейчас эта методика находится в самом начале изучения. Так, например, опубликован ряд исследований, результаты которых позволяют предположить, что стволовые клетки могут благотворно влиять на неврологическую сторону проявлений постлаймовского синдрома за счет восстановления кровообращения в пораженных участках мозга. В частности, в 2021 году вышла статья, в которой описывались уменьшение боли и улучшение когнитивных функций у пациентов с постлаймовским синдромом после терапии стволовыми клетками в комбинации с антибиотиками.

На данный момент метод считается экспериментальным, а его доказательная база требует продолжения исследований13.