Аллергия на ЦОГ-1 – кому нельзя принимать НПВП

Несмотря на то, что аллергия на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) встречается редко, она всегда представляет собой большую проблему для пациента, лишая его спасительного средства при многих патологиях и заставляя обращаться к, возможно, еще хуже переносящимся препаратам.

Так, например, давно известны случаи аллергических реакций на аспирин. Это жаропонижающее средство является причиной развития бронхиальной астмы в 10% случаев, новых случаев возникновения крапивницы – в 0,3% случаев. А у лиц, страдающих хронической крапивницей, аспирин способствует рецидиву в среднем в 23% случаев.

Особенно много беспокойства со стороны как пациентов, так и врачей вызывает состояние, именуемое аспириновой бронхиальной астмой – особый вариант бронхиальной астмы, псевдоаллергическое хроническое воспаление дыхательных путей, которое проявляется заложенностью носа, обильными водянистыми выделениями из носа (ринореей), затруднением дыхания, кашлем, приступами удушья.

Аспириновая бронхиальная астма возникает в возрасте 30–50 лет, у женщин в 2 раза чаще, и составляет 9–22 % от всех случаев бронхиальной астмы. Среди больных, одновременно страдающих бронхиальной астмой, синуситами и полипами носа, непереносимость аспирина встречается у 30–40%. Также это заболевание входит в симптомокомплекс классической аспириновой триады: непереносимость аспирина, полипы носа и бронхиальная астма, – хотя и может протекать без ринита, синусита и полипов носа, самостоятельно.

Механизм развития бронхоспазма и связанных с ним приступов удушья при аспириновой астме обусловлен нарушением метаболизма арахидоновой кислоты под действием аспирина. При этом в избытке образуются медиаторы воспаления – цистеиниловые лейкотриены, которые усиливают воспалительный процесс в дыхательных путях и приводят к развитию бронхоспазма, провоцируют избыточную секрецию бронхиальной слизи, повышают сосудистую проницаемость. Это позволяло считать данную патологию респираторной псевдоаллергией.

Аспириновая бронхиальная астма имеет тяжелое течение, слабо реагирует на введение бронхолитиков и требует раннего назначения ингаляционных глюкокортикостероидов для предотвращения осложнений.

Казалось бы – достаточно перейти с аспирина на какой-то другой НПВП, например диклофенак, и дело с концом. Но увы. Множество лиц, страдающих аспириновой бронхиальной астмой и другими аллергическими состояниями, связанными с аспирином, этого сделать не может.

В этой статье мы поговорим о том, почему это происходит и как понять, может ли человек со спокойной душой использовать НПВП при аллергии на аспирин или нет.

Виды НПВП

Все НПВП, хотя и обладают сходным механизмом воздействия – они ингибируют ферменты под названием циклооксигеназы, которые отвечают за выработку воспалительных простагландинов и тромбоксанов, – химически делятся на несколько типов. Но поскольку на протяжении десятилетий аспирин был единственным используемым НПВП, аллергии на эти средства (вернее – реакции гиперчувствительности) получили название «аспириновых»  – как, например, уже упомянутая выше «аспириновая астма».

Однако наличие реакции гиперчувствительности на одну группу НПВП не обязательно означает, что у человека возникнет аллергия и на другие группы, поэтому первое, что важно знать – не являются ли виновник аллергии и препарат, которым вы собрались его заменить, химическими «родственниками».

Для удобства мы собрали все известные НПВП в одну таблицу.

Классификация НПВП по химическому строению

Виды аллергии

Однако в некоторых случаях замена препарата на представителя другой химической группы также не помогает. Что же делать в таких случаях?
Проблема выбора или отмены НПВП при уже имеющейся аллергии на аспирин или какой-либо другой НПВП  не нова и настолько серьезна, что группа экспертов из Европейской академии аллергии и практикующих врачей наконец объединились и создали специальный документ, касающийся вопросов классификации аллергических реакций на основе клинических проявлений, рационального выбора диагностических процедур и адекватного ведения пациентов1.

Начинается он с определения и классификации видов аллергий, которые способен вызывать аспирин и другие НПВП.

Согласно номенклатуре EAACI/WAO, реакции гиперчувствительности на НПВП подразделяются на собственно аллергические (иммунологически опосредованные) и неаллергические, поэтому авторы сразу же рекомендуют отказаться от ранее использованных терминов для описания неиммунологически опосредованных (неаллергических) реакций гиперчувствительности к НПВП типа непереносимости, псевдоаллергии или идиосинкразии. Далее мы будем придерживаться этой терминологии.

Отдельно стоит отметить, что у большинства пациентов с гиперчувствительностью к НПВП симптомы появляются после приема более чем одного НПВП, принадлежащего к разным химическим группам. Такие реакции относятся к «перекрестно-реактивному» типу гиперчувствительности к НПВП, и механизм их является неиммунологическим. Также может быть, что реакция гиперчувствительности возникает после приема одного конкретного НПВП (или нескольких, но принадлежащих к одной химической группе), в то время как другие химически неродственные препараты обычно хорошо переносятся. Эти типы реакций считаются иммунологически опосредованными и поэтому относятся к группе аллергических реакций гиперчувствительности.

Кроме спектра препаратов, на которые реагирует пациент, предполагаемый иммунологический (опосредованный IgE или Т-клетками) или неиммунологический (перекрестно-реактивный) механизм можно заподозрить по времени возникновения реакции на препарат (немедленная или отсроченная). Также стоит помнить и о том, что в некоторых случаях встречаются и реакции смешанного типа или имеющие характеристики, не вписывающиеся в классификационные рамки, представленные в рекомендациях.

В целом же иммунологические и неиммунологически опосредованные реакции можно охарактеризовать следующим образом.

1. Неиммунологически опосредованные (перекрестные реактивные) реакции гиперчувствительности к НПВП.

• Обострение заболеваний дыхательных путей, вызванное приемом НПВП – реакции гиперчувствительности, проявляющиеся преимущественно бронхиальной обструкцией, одышкой и заложенностью носа или обильными водянистыми выделениями из носа, которые возникают у пациентов с хроническим респираторным заболеванием дыхательных путей (астма/риносинусит/назальные полипы). Упомянутая выше аспириновая астма и аспириновая триада – классический пример такой реакции.
• Кожные заболевания, обостряющиеся под действием НПВП. К кожным реакциям гиперчувствительности, проявляющимся в виде сыпи и/или ангионевротического отека, которые возникают у пациентов с хронической спонтанной крапивницей в анамнезе, ранее относили такие состояния, как аспирин-индуцированную крапивницу и подобные ей патологии, обострявшиеся под действием аспирина.
• НПВП-индуцированная крапивница/ангионевротический отек – реакции гиперчувствительности, вызванные аспирином или другими НПВП, проявляющиеся в виде сыпи и/или ангионевротического отека и возникающие у здоровых лиц, у которых не было подобного рода крапивницы в анамнезе. Проявления возникают после приема как минимум двух НПВП из разных химических групп.

2. Иммунологически опосредованная (неперекрестная реактивная) гиперчувствительность к НПВП.

• Крапивница/ангионевротический отек или анафилаксия, вызванная одним НПВП (SNIUAA) –  реакции гиперчувствительности немедленного типа на один конкретный НПВП или на несколько НПВП, но принадлежащих к одной химической группе. Лица, страдающие аллергией подобного типа, не демонстрируют аллергий на все остальные, химически отличные, НПВП и обычно не имеют в анамнезе  хронической крапивницы или астмы. Ранее именно такие реакции было принято считать «аллергией в чистом виде».
• Реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванные одним НПВП (SNIRD) –реакции гиперчувствительности на один конкретный НПВП, возникающие обычно в течение 24–48 часов после приема препарата и проявляющиеся либо кожными симптомами (сыпь, стойкая лекарственная сыпь), либо другими специфическими симптомами поражения органов (почки, легкие) или тяжелыми  кожными побочными реакциями (т.н. SCAR, общий термин, объединяющий группу тяжелых патологий с кожными проявлениями, в которую входит, в частности, такое тяжелое поражение кожи, как синдром Стивенса – Джонсона).

У каждого типа этих реакций имеются и более подробные характеристики.

Обострение респираторных заболеваний, спровоцированное приемом  НПВП

Обострение респираторных заболеваний, спровоцированное приемом  НПВП, также называются перекрестно-реактивными респираторными реакциями. Иногда также может встречаться термин «аспирин-провоцируемые респираторные заболевания».

Этот тип реакций встречается  у от 4,3 до 20% пациентов. Пациенты чаще всего женщины, имеющие

хронический риносинусит с полипами в носу, тяжелую астму. Также их можно подозревать, если по результату кожного прик-теста на аэроаллергены диагностируется атопия.

Механизм гиперчувствительности к аспирину и другим НПВП неиммунологический, он связан с упомянутым выше фармакологическим свойством данных препаратов ингибировать ЦОГ-1, которая метаболизирует арахидоновую кислоту до простагландинов, тромбоксанов и простациклинов.

Клинически у пациентов после употребления НПВП в течение 30–120 минут появляется заложенность носа, ринорея, затем присоединяется одышка и развитие бронхоспазма. Респираторные симптомы обычно сопровождаются глазными, кожными (крапивницей, отеком Квинке) проявлениями и нарушением работы ЖКТ. Пороговая доза аспирина при приеме вовнутрь может колебаться от 10 до 600 мг.

Диагноз ставят на основании анамнеза. У пациентов с сомнительной клинической картиной проводят провокационные тесты для подтверждения или исключения гиперчувствительности.

Перекрестно-реактивные кожные реакции

Группа перекрестно-реактивных кожных реакций имеет общие черты для обострения кожных заболеваний, спровоцированных приемом  НПВП, и НПВП-индуцированной крапивницы/ангионевротического отека (НИУА). Крапивница является одной из трех наиболее распространенных кожных побочных реакций на лекарства, а НПВП являются одной из наиболее частых причин лекарственной крапивницы. Крапивница и ангионевротический отек могут возникать одновременно, причем ангионевротический отек часто поражает лицо, а крапивница – другие части тела. Хотя в большинстве случаев симптомы возникают в течение нескольких часов, но возможны как реакции через несколько минут, так и задержка на несколько часов в зависимости от фармакологии НПВП. Доза препарата и выраженность его способности к  ингибированию ЦОГ-1 определяют тяжесть реакции.

Сейчас считается, что НПВП могут быть отягчающим фактором примерно у 10–30% взрослых, имеющих хроническую крапивницу в анамнезе. Также крапивница «расцветает» более буйно, когда прием препарата приходится на время, когда исходное заболевание в обострении.  

Перекрестно-реактивный тип гиперчувствительности к НПВП может возникнуть у 3/4 всех пациентов с острыми кожными реакциями на НПВП.

При постановке диагноза используется тест с оральной нагрузкой. Кожные пробы с НПВП не проводятся, лабораторные тесты не рекомендованы.

Крапивница/ангионевротический отек (отек Квинке) или анафилаксия, вызванная приемом одного НПВП

Неперекрестная реакция гиперчувствительности может возникать в приблизительно 30% всех случаев кожных реакций, спровоцированных НПВП. Наиболее частыми причинами ее являются пиразолоны, ибупрофен, диклофенак, аспирин и парацетамол. Генерализованная крапивница и/или отек Квинке развиваются в течение нескольких минут после употребления внутрь и могут прогрессировать до анафилактических реакций, включая шок.

Так как за развитие таких реакций отвечает механизм развития,  опосредованный IgE, то диагноз ставится на основе положительных кожных тестов или выявлении специфических IgE в крови.

Реакции замедленного типа, вызванные приемом одного НПВП

Распространенность отсроченных реакций, вызванных НПВП, неизвестна. Наиболее часто наблюдаются характерные макулопапулезные высыпания (наиболее частое проявление), стойкая лекарственная сыпь, контактный дерматит и реакции фоточувствительности.

Также, хотя и реже, встречаются спровоцированные НПВП синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности и другие органоспецифические реакции.

Симптомы обычно возникают через несколько дней (иногда недель) после применения препарата,  после повторного применения симптомы развиваются раньше. За развитие отвечает вовлечение в патологический процесс цитотоксических Т-клеток.

Стойкая лекарственная сыпь (или фиксированные лекарственные реакции) – составляет 10% от всех реакций на лекарства, вызывается наиболее часто пиразолонами, пироксикамом, парацетамолом, аспирином, мефенаминовой кислотой, диклофенаком, индометацином, ибупрофеном, напроксеном и нимесулидом.

Контактный дерматит и фотодерматит чаще всего вызывают топические НПВП, особенно кетопрофен.

В случае возникновения синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза симптомы могут развиться через 1–8 недель после применения лекарственного средства. Оксикамы являются наиболее частой причиной.

Некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен) могут вызывать пневмониты. В таких случаях должна быть проведена тщательная дифференциальная диагностика.

Асептический менингит – чаще всего вызывается ибупрофеном, особенно у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани.

У пожилых пациентов без нарушения функции почек в анамнезе НПВП могут спровоцировать резкое ухудшение в связи с развитием иммунологического интерстициального нефрита. Симптомы острой почечной недостаточности, протеинурии и нефротического синдрома обычно развиваются через 2–3 недели от начала приема препарата. НПВП могут вызвать гломерулопатии, нефропатии с минимальными изменениями, мембранозный гломерулонефрит или фокальный склероз. Эозинофилия в периферической крови наблюдается у половины пациентов.

Диагностика отсроченных реакций на НПВС основана на клинической картине, применении патч-тестов. В тяжелых случаях для дифференциальной диагностики применяются биопсия кожи и гистопатологическое исследование. Тест с нагрузкой противопоказан в тяжелых случаях.

Как вести себя, если у вас диагностировали гиперчувствительность к НПВП

Тактика лечения и дальнейшего приема определяется типом реакции гиперчувствительности на НПВП.

Общими принципами являются2:

• Общие правила лечения гиперчувствительности к лекарственным средствам применяются к гиперчувствительности к НПВП и включают немедленное прекращение приема препарата, вызывающего заболевание, и строгое исключение приема препарата в будущем.
• Всем пациентам с подтвержденным диагнозом гиперчувствительности к НПВП предоставляют информацию о потенциально перекрестно-реактивных НПВП, а также список безопасных альтернативных НПВП.
• Рекомендуется подтверждать безопасность альтернативных препаратов с помощью контролируемого теста на переносимость.
• Единственной конкретной формой лечения является перекрестно-реактивная лекарственная десенсибилизация (обычно аспирин), которую врач может назначить, только если диагностирован конкретный тип гиперчувствительности к НПВП.
• Основные хронические заболевания (например, астма или хроническая крапивница) следует лечить в соответствии с общими рекомендациями по лечению этих заболеваний.
• Большинство пациентов с лекарственной аллергией на НПВП могут переносить селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как эторикоксиб. В рекомендациях NICE по лекарственной аллергии (CG183, 2014) предлагается пациентам, у которых на прием НПВП наблюдались только кожные реакции, назначать селективный ингибитор ЦОГ-2 в минимально возможной дозе. Если противовоспалительное средство требуется лицам, перенесшим анафилаксию или бронхоспазм, их необходимо направить и обследовать в условиях стационара.
• У некоторых людей наблюдается аллергия на один НПВП, например диклофенак. Механизм этих реакций плохо изучен, но предполагается, что следует учитывать IgE-опосредованную аллергию. У многих из этих пациентов имеется аллергия на диклофенак, сопровождающаяся либо анафилаксией, либо тяжелыми кожными проявлениями. У этих пациентов следует провести кожные пробы, и они могут переносить альтернативный ингибитор ЦОГ-1, например – ибупрофен.

В конкретных случаях выявленного типа гиперчувствительности к НПВП рекомендовано следующее.

1. Обострение респираторных заболеваний, спровоцированное приемом  НПВП.

Избегать сильных ингибиторов ЦОГ-1 (индометацин, напроксен, диклофенак и ибупрофен). Можно пробовать употреблять более слабые ингибиторы ЦОГ-1: парацетамол и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Считается, что низкие дозы парацетамола (менее 500 мг) относительно безопасны, но перед их применением необходимо провести нагрузочный тест. Также нагрузочный тест проводится и перед назначением селективных ингибиторов ЦОГ-2. 

2. Перекрестно-реактивные кожные реакции на НПВП.

Рекомендации близки к таковым при аспирин-провоцируемых респираторных заболеваниях – от сильных ингибиторов ЦОГ-1 необходимо отказаться. Парацетамол хорошо переносится в большинстве случаев. Любое назначение НВПВ производится после оральных проб. При этом отмена аспирина и других НПВП не улучшает течение хронической крапивницы. Антилейкотриеновые совместно с антигистаминовыми препаратами могут дать положительные результаты у пациентов с гиперчувствительностью к НПВП.

3. Крапивница/ангионевротический отек (отек Квинке) или анафилаксия, вызванная приемом одного НПВП.

Строгое избегание «виновника» и химически сходных препаратов. Десенсибилизация не рекомендована. Назначение альтернативных НПВП возможно только после проведения оральных плацебо контролируемых проб на толерантность.

4. Реакции замедленного типа, вызванные приемом одного НПВП.

Немедленное прекращение приема препарата-виовника! Симптоматическое лечение включает в себя применение системных кортикостероидов и антигистаминовых препаратов.

Пациентов с синдромом Стивенса – Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом и остальными представителями группы SCAR лечатся в условиях отделений интенсивной терапии/реанимации с ведением пациентов как ожоговых. На данный момент не существует специфической фармакотерапии подобных реакций.

Примечания

• 1. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs
• 2. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS)